Hoorcolleges toxicologie
HC 1 – TOXICOLOGISCHE BASISBEGRIPPEN
Nitrosaminen NDMA en DNEA voor mens genotoxisch en kankerverwekkend (in
bloeddrukverlagers uit de groep van sartanen: valsartan, losartan, etc.)
Luchtverontreiniging verspreid zich makkelijk en snel en kun je moeilijk aan ontsnappen.
Binnen- en buitenshuis! Bijvoorbeeld de manier hoe je kookt of hoe je je huis verwarmt.
Toxicologie = leer der vergiftigen
- Vroeger dierlijke gifstoffen en plantenextracten (voor jacht/oorlog; 1500BC)
- Belangrijke vragen:
o Welke stoffen zijn giftig? En hoeveel daarvan?
o Hoe wordt de mens blootgesteld?
o Hoe werkt een giftige stof? Wat voor gezondheidsschade?
o Hoe zijn risico’s te vermijden?
Giftige stoffen:
- Geneesmiddelen vb. thalidomide
- Industriechemicalien vb. dioxine
- Oplosmiddelen vb. petroleumether (vroeger in verf)
- Bestrijdingsmiddelen vb. bentazon
- Additieven vb. kleurstoffen
- Stoffen uit de natuur vb. tetrodotoxine (in kogelvis), ricine (in castorboon)
Paracelsus (1493-1541): ‘’alles is giftig, maar de dosis bepaalt hoe giftig.’’
Dosis-effect-relatie
- LD50: dosis waarbij 50% van de proefdieren doodgaat (midden curve)
o mg per kg lichaamsgewicht
- LC50: concentratie waarbij 50% van de proefdieren doodgaat
o mg/kg, microgram/L, microgram/m3
- EC50: concentratie/effect relatie: de concentratie waarbij de parameter die we
meten (bijvoorbeeld lengte/gewicht/enzymactiviteit) met de helft is gereduceerd tov
de controle. Hier moet je altijd zeggen waar de ‘’E’’ voor staat
(lengte/gewicht/enzymactiviteit/etc.)
o Concentratie met 50% effect. 50% reductie in de parameter tov controle
- NOEC/NEL: no observed effect concentration/No Effect Level: de concentratie
waarbij je nog net GEEN effect ziet tov de controle. statistiek!
o Soms NOAEL: no observed adverse effect level: want je hebt het over
negatieve effecten, dus soms wordt er een A tussen gezet.
Soorten effecten:
- Acuut snelwerkend
- Chronisch effect na lange tijd
Waar stoffen aangrijpen:
- Hepatotoxisch lever
- Nefrotoxisch nier
, - Neurotoxisch zenuwstelsel (veel bestrijdingsmiddelen)
Wat ze veroorzaken:
- Allergeen allergieën
- Teratogeen afwijkingen aan de vrucht (niet aan moeder)
- Mutageen veranderingen DNA
Toxiciteitstesten met zoogdieren (als model voor mens):
- Acuut (oraal, dermaal, inhalatie) test: éénmalige dosis overleving (LD50)
Men wil wel van deze soort test af, (1) voor de dieren en (2) voornamelijk de
langdurige blootstelling aan bepaalde stoffen is giftig en wil men weten
- Mutageniteit (Ames test)
- Huid sensitisatie
- Huid en oog-irritatie (konijnen)
- 90-dagen toxiciteitstest (oraal): overleving, biochemische eindpunten (NOEC/NOAEL).
Wel proefdieren. belangrijk!
- 2-jaar dieetstudie: carcinogeniteit etc. (NOEC/NOAEL)
gaat niet altijd goed, bijvorobeeld thalidomide was niet schadelijk bij de proefdieren,
maar is teratogeen (kindjes zonder armen etc.)
Risicobeoordeling:
- Wat is de dosis? Wat is het effect?
- Verschillende niveaus:
o Verwaarloosbaar risiconiveau (VR): sterftekans per jaar = 10-8
o Maximaal toelaatbaar risiconiveau (MTR): sterftekans per jaar = 10-6
Milieutoxicologie: effecten van stoffen in het milieu (bodem, water, lucht, voeding) op mens
Ecotoxicologie: effecten van stoffen op het milieu/ecosysteem (op planten, dieren, micro-
organismen)
HC 2- STOFEIGENSCHAPPEN
Wat zijn de gemeenschappelijke eigenshcappen ie de lotgevallen en effecten van de toxische
stoffen bepalen?
Risicobeoordeling: de toxiciteit (hazard; EC50/LD50) vergelijken met de blootstelling
Lotgevallen in milieu en blootstelling:
- De vorm waarin de stof de mens bereikt kan verschillen van die waarin hij werd
uitgestoten
- Accumulatie in voedselketen
- Voedselkeuze en andere gedragingen zijn specifiek voor bepaalde groenten
EUSYS: een uniform model in de EU om de emissie en de verdeling van de stoffen in het
milieu te schatten.
, Blootstelling bepaald door:
- Partitie- of verdelingscoëfficiënten: waar gaat de stof zitten?
o Verhouding van concentraties van stof in twee media, bijvoorbeeld lucht-
water of water-bodem (gaat de stof liever in water zitten, of ergens anders,
waar gaat hij ophopen)
o Geven beeld van verspreiding van stoffen in het milieu (inhalatie, kinderen
die over de grond kruipen, etc.)
o Zijn dus belangrijk voor het bepalen van blootstelling
- Persistentie: hoe lang blootgesteld?
o Verblijftijd in milieu
o Halfwaardetijd
4 verdelingscoefficienten; hoe zal de stof zich verdelen in het milieu?:
1. Henry-constante (water-lucht) vluchtigheid
2. Octanol-water-verdelingscoefficient (water-vet) lipofiliteit
3. Zuurdissociatieconstante (zuur-H+) afsplitsen H+ of OH-
4. Sorptiecoefficient (water-vaste stof) hechting aan bodem/eten
Henry-constante:
H = dampdruk (atm) / wateroplosbaarheid (mol/L)
Bijv. benzeen heeft H = 0,219 en antraceen heeft H = 0,00105. Dan zal benzeen sneller
verdampen en blijft antraceen liever in het water zitten. Dus benzeen is meer via de lucht
inhaleerbaar, antraceen krijg je binnen via water.
Octanol-water-verdelingscoefficient (Kow): lipofiliteit/hydrofobie; bioaccumulatie
KOW = Coct / CW
Octanol is organische koolstof en wordt gebruikt als model van vet. In een buisje wat water
en octanol doen, de octanol drijft op het water en als je de stof dan toevoegt, kijk je waar de
hoogste concentratie van de stof is.
Bijv. aceton heeft Coct = 0,58CW en hexachloorbenzeen heeft Coct = 540.000CW. Dus aceton is
heel hydrofiel en hexachloorbenzeen is zeer lipofiel. Om deze getallen op schaal te zetten,
neem je de logschaal.
Log Kow > 3 gaat het bioaccumuleren in vetweefsel!!
Lipofiel makkelijk door membraan (want is vetlaag) + niet polair (lost slecht op in water).
Ladingsverdeling in molecuul zorgt voor wateroplosbaarheid (ionen).
Zuurdissociatieconstante (pKa): evenwichtsconstante voor zuurdissociatie
Wanneer een stof splitst, krijgt deze een lading en wordt hij dus beter oplosbaar in water.
De pH van de stof zelf en van de omgeving heeft invloed op de lading. Wanneer de stof een
pH hoger heeft dan de pKa dan zal de stof negatief geladen zijn en dus meer wateroplosbaar.
Voor basen is het juist andersom.
pH > pKa negatief geladen hydrofiel
pH < pKa neutraal lipofiel
pH > pKb neutraal lipofiel
pH < pKb geladen hydrofiel
Dit heeft dus invloed op de lipofiliteit, maar ook op de vorm waarin de stof voorkomt en
wordt opgenomen.
HC 1 – TOXICOLOGISCHE BASISBEGRIPPEN
Nitrosaminen NDMA en DNEA voor mens genotoxisch en kankerverwekkend (in
bloeddrukverlagers uit de groep van sartanen: valsartan, losartan, etc.)
Luchtverontreiniging verspreid zich makkelijk en snel en kun je moeilijk aan ontsnappen.
Binnen- en buitenshuis! Bijvoorbeeld de manier hoe je kookt of hoe je je huis verwarmt.
Toxicologie = leer der vergiftigen
- Vroeger dierlijke gifstoffen en plantenextracten (voor jacht/oorlog; 1500BC)
- Belangrijke vragen:
o Welke stoffen zijn giftig? En hoeveel daarvan?
o Hoe wordt de mens blootgesteld?
o Hoe werkt een giftige stof? Wat voor gezondheidsschade?
o Hoe zijn risico’s te vermijden?
Giftige stoffen:
- Geneesmiddelen vb. thalidomide
- Industriechemicalien vb. dioxine
- Oplosmiddelen vb. petroleumether (vroeger in verf)
- Bestrijdingsmiddelen vb. bentazon
- Additieven vb. kleurstoffen
- Stoffen uit de natuur vb. tetrodotoxine (in kogelvis), ricine (in castorboon)
Paracelsus (1493-1541): ‘’alles is giftig, maar de dosis bepaalt hoe giftig.’’
Dosis-effect-relatie
- LD50: dosis waarbij 50% van de proefdieren doodgaat (midden curve)
o mg per kg lichaamsgewicht
- LC50: concentratie waarbij 50% van de proefdieren doodgaat
o mg/kg, microgram/L, microgram/m3
- EC50: concentratie/effect relatie: de concentratie waarbij de parameter die we
meten (bijvoorbeeld lengte/gewicht/enzymactiviteit) met de helft is gereduceerd tov
de controle. Hier moet je altijd zeggen waar de ‘’E’’ voor staat
(lengte/gewicht/enzymactiviteit/etc.)
o Concentratie met 50% effect. 50% reductie in de parameter tov controle
- NOEC/NEL: no observed effect concentration/No Effect Level: de concentratie
waarbij je nog net GEEN effect ziet tov de controle. statistiek!
o Soms NOAEL: no observed adverse effect level: want je hebt het over
negatieve effecten, dus soms wordt er een A tussen gezet.
Soorten effecten:
- Acuut snelwerkend
- Chronisch effect na lange tijd
Waar stoffen aangrijpen:
- Hepatotoxisch lever
- Nefrotoxisch nier
, - Neurotoxisch zenuwstelsel (veel bestrijdingsmiddelen)
Wat ze veroorzaken:
- Allergeen allergieën
- Teratogeen afwijkingen aan de vrucht (niet aan moeder)
- Mutageen veranderingen DNA
Toxiciteitstesten met zoogdieren (als model voor mens):
- Acuut (oraal, dermaal, inhalatie) test: éénmalige dosis overleving (LD50)
Men wil wel van deze soort test af, (1) voor de dieren en (2) voornamelijk de
langdurige blootstelling aan bepaalde stoffen is giftig en wil men weten
- Mutageniteit (Ames test)
- Huid sensitisatie
- Huid en oog-irritatie (konijnen)
- 90-dagen toxiciteitstest (oraal): overleving, biochemische eindpunten (NOEC/NOAEL).
Wel proefdieren. belangrijk!
- 2-jaar dieetstudie: carcinogeniteit etc. (NOEC/NOAEL)
gaat niet altijd goed, bijvorobeeld thalidomide was niet schadelijk bij de proefdieren,
maar is teratogeen (kindjes zonder armen etc.)
Risicobeoordeling:
- Wat is de dosis? Wat is het effect?
- Verschillende niveaus:
o Verwaarloosbaar risiconiveau (VR): sterftekans per jaar = 10-8
o Maximaal toelaatbaar risiconiveau (MTR): sterftekans per jaar = 10-6
Milieutoxicologie: effecten van stoffen in het milieu (bodem, water, lucht, voeding) op mens
Ecotoxicologie: effecten van stoffen op het milieu/ecosysteem (op planten, dieren, micro-
organismen)
HC 2- STOFEIGENSCHAPPEN
Wat zijn de gemeenschappelijke eigenshcappen ie de lotgevallen en effecten van de toxische
stoffen bepalen?
Risicobeoordeling: de toxiciteit (hazard; EC50/LD50) vergelijken met de blootstelling
Lotgevallen in milieu en blootstelling:
- De vorm waarin de stof de mens bereikt kan verschillen van die waarin hij werd
uitgestoten
- Accumulatie in voedselketen
- Voedselkeuze en andere gedragingen zijn specifiek voor bepaalde groenten
EUSYS: een uniform model in de EU om de emissie en de verdeling van de stoffen in het
milieu te schatten.
, Blootstelling bepaald door:
- Partitie- of verdelingscoëfficiënten: waar gaat de stof zitten?
o Verhouding van concentraties van stof in twee media, bijvoorbeeld lucht-
water of water-bodem (gaat de stof liever in water zitten, of ergens anders,
waar gaat hij ophopen)
o Geven beeld van verspreiding van stoffen in het milieu (inhalatie, kinderen
die over de grond kruipen, etc.)
o Zijn dus belangrijk voor het bepalen van blootstelling
- Persistentie: hoe lang blootgesteld?
o Verblijftijd in milieu
o Halfwaardetijd
4 verdelingscoefficienten; hoe zal de stof zich verdelen in het milieu?:
1. Henry-constante (water-lucht) vluchtigheid
2. Octanol-water-verdelingscoefficient (water-vet) lipofiliteit
3. Zuurdissociatieconstante (zuur-H+) afsplitsen H+ of OH-
4. Sorptiecoefficient (water-vaste stof) hechting aan bodem/eten
Henry-constante:
H = dampdruk (atm) / wateroplosbaarheid (mol/L)
Bijv. benzeen heeft H = 0,219 en antraceen heeft H = 0,00105. Dan zal benzeen sneller
verdampen en blijft antraceen liever in het water zitten. Dus benzeen is meer via de lucht
inhaleerbaar, antraceen krijg je binnen via water.
Octanol-water-verdelingscoefficient (Kow): lipofiliteit/hydrofobie; bioaccumulatie
KOW = Coct / CW
Octanol is organische koolstof en wordt gebruikt als model van vet. In een buisje wat water
en octanol doen, de octanol drijft op het water en als je de stof dan toevoegt, kijk je waar de
hoogste concentratie van de stof is.
Bijv. aceton heeft Coct = 0,58CW en hexachloorbenzeen heeft Coct = 540.000CW. Dus aceton is
heel hydrofiel en hexachloorbenzeen is zeer lipofiel. Om deze getallen op schaal te zetten,
neem je de logschaal.
Log Kow > 3 gaat het bioaccumuleren in vetweefsel!!
Lipofiel makkelijk door membraan (want is vetlaag) + niet polair (lost slecht op in water).
Ladingsverdeling in molecuul zorgt voor wateroplosbaarheid (ionen).
Zuurdissociatieconstante (pKa): evenwichtsconstante voor zuurdissociatie
Wanneer een stof splitst, krijgt deze een lading en wordt hij dus beter oplosbaar in water.
De pH van de stof zelf en van de omgeving heeft invloed op de lading. Wanneer de stof een
pH hoger heeft dan de pKa dan zal de stof negatief geladen zijn en dus meer wateroplosbaar.
Voor basen is het juist andersom.
pH > pKa negatief geladen hydrofiel
pH < pKa neutraal lipofiel
pH > pKb neutraal lipofiel
pH < pKb geladen hydrofiel
Dit heeft dus invloed op de lipofiliteit, maar ook op de vorm waarin de stof voorkomt en
wordt opgenomen.
