H3 Cancer as an Infectious Disease
Het is lang onduidelijk gebleven hoe kanker ontstaat. Vroege aanwijzingen wezen zowel op
omgevingsfactoren als infectieziekte.
- Omgevingsfactoren:
o 1761 neuskanker: gebruik van tabak (snuf)
o 1775 scrotum carcinoma, huidkanker: kinder schoorsteenvegers
o 1915 1ste geinduceerde tumoren: herhaald behandelen van konijnenoren met
steenkoolteer (Katsusaburo Yamagiwa)
o 1950 hoge frequentie longkankers: roken
- Infectie:
o 1910 Peyton Rous: chicken sarcoma als overdraagbare ziekte. Ook andere
onderzoekers/kankers
o 1913 Johannes Grib Fibiger: Maagkanker ratten: door nematode infectie.
Nobelprijs 1926. Incorrect! Geen kanker en niet nematode veroorzaakt.
Abnormale uitgroei darmwand door vitamine A tekort.
Het Rous Sarcoma Virus (RSV) transformeert cellen in kweek, waarbij specifieke
eigenschappen van kankercellen ontstaan.
- De geïnfecteerde cellen blijven “oneindig” delen (immortal), produceren virus,
veranderen van vorm en groeien over elkaar tot klompjes (foci): celtransformatie.
Het RSV virus blijft nodig voor celtransformatie, direct verantwoordelijk
- Welke eigenschap van de celtransformatie zorgt als eerste voor de vorming van de focus
→ verlies van contactinhibitie
Naast RNA tumor virussen zijn er verschillende klassen DNA tumor virussen die cellen
transformeren in kweek en tumoren induceren in proefdieren en soms de mens.
RSV is een RNA tumor virus :
- Retrovirus
, - Enkelstrengs-RNA genoom, 2 kopieën
- Slechts 4 (of 5) eiwitten gecodeerd door virus:
o gag: structurele eiwitten matrix
o pol: reverse transcriptase, integrase (en soms protease – bv HIV)
o env: envelop eiwit
- Geinfecteerde cellen blijven leven → geen lytische infectie → altijd ingebouwd in
gastheergenoom
- Virusdeeltjes assembleren onder de celmembraan en worden gesecreteerd via
“budding”. Kunnen daarmee nieuwe cellen infecteren. Dit is niet nodig om aanwezig te
blijven in geinfecteerde cellen.
DNA tumor virussen – DNA als genetisch materiaal
- Bij DNA virussen: na vermenigvuldiging van het virus gaat gastheercel meestal dood
- Bij tumorvirussen: het virus infecteert de cel maar reproduceert het virus niet → virale
genoom integreert met gastheergenoom en leidt dus tot transformatie
Verschillen:
Tumor virus Virus family Approximate size
of genome (kb)
DNA virusses
Hepatitis virus B (HBV) Hepadma 3
SV40/murine polyomavirus (MPyV) Polyoma 5
Human papillomavirus 16 (HPV)/ shope Papilloma 8
papillomavirus (SPV)
Human adenovirus 5 Adenovirus 35
Human herpesvirus 8 (HHV-8; KSHV)/ Herpesvirus 165
human herpesvirus 4 (HHV-4; EBV)
Shope fibroma virus (SFV) Poxvirus 160
RNA virusses
Human T-cell leukemia virus (HTLV-I) Retrovirus 8,2
Rous sarcoma virus (RSV) Retrovirus 9,3
Hepatitis C virus (HCV) Flavivirus 9,6
Dikgedrukt = tumorvorming in mens
Het vermogen van getransformeerde cellen om tumoren in vivo te genereren is het ultieme
bewijs dat celtransformatie in celkweek veel gemeen heeft met tumorvorming in weefsels.
Om tumorigeniciteit van getransformeerde humane cellen te testen worden deze geïnjecteerd in
immunodeficiënte muizen.
Retrovirussen hebben een bijzondere replicatiecyclus met “reverse transcription” of het
ssRNA genoom en integratie van het provirus in het gastcel genoom. DNA tumorvirussen
hebben uiteenlopende genomen en replicatie mechanismen.
Virussen vermenigvuldigen ten koste van gastheercellen, zorgt vaak voor celdood (lytische
infectie), zoals ook bij RSV. Kan ook lysogeen zijn: DNA wordt ingebouwd in gastheer DNA.
,Retrovirus:
- Virus DNA zit vast aan enzym reverse transcriptase; RNA → DNA. Het dsDNA wordt
geïntegreerd in gastheergenoom als provirus. DNA wordt afgeschreven en worden
nieuwe viruspartikels en viruseiwitten van gemaakt.
- Integratie in host DNA wordt gedaan door integrase (encoded by pol gen) – specifiek en
precies
DNA tumorvirus (SV40):
- Tumor DNA wordt dus ingebouwd in en mee gerepliceerd met gastheer DNA → alle
offspring bevat ook tumor DNA
- Integratie is een zeldzaam ongeluk (<1 per 1000 infecties), en bevat alleen een aantal
fragmenten van wild-type genoom
Een specifiek RSV gen bleek verantwoordelijk voor celtransformatie. Met behulp van een
gelabelde DNA probe werd aangetoond dat dit src gen sterk verwant is aan een normaal
geconserveerd gen in uiteenlopende diersoorten.
Het RSV virus lijkt sterk op een normaal kippenvirus Avian Leukosis Virus (ALV), veroorzaakt geen
kanker. RSV heeft een extra gen, src gen dat tumorvorming induceert.
, Isolatie van DNA probe waarmee src kan worden aangetoond > volg src in geïnfecteerde cellen:
- Er werd verwacht dat scr gen alleen aanwezig zou zijn in geïnfecteerde cellen (v-src),
maar dit was niet het geval: ook aanwezig in niet-geïnfecteerde cellen (c-src). v-src en c-
src zijn heel verwant aan elkaar, maar c-src (cellular) heeft functie in normale
celprocessen en v-src (viral) speelt de rol van oncogen (→ normale cel wordt tumorcel).
- scr gen is waarschijnlijk ingebouwd in RSV doordat een kip was geïnfecteerd met ALV
virus, wat een stuk DNA (c-src) heeft opgenomen in het virale DNA wat werd veranderd
door het virus om geïnfecteerde cellen te transformeren.
- v-src is een oncogen, c-src is een proto-oncogen
Acuut transformerende retrovirussen blijken een cellulair proto-oncogen (c-onc)
ingebouwd. De ontregelde expressie van dit gen is verantwoordelijk voor celtransformatie
en tumor vorming.
Retrovirussen kunnen dus proto-oncogenen oppikken en deze transformeren in oncogenen (=
acuut transformerende retrovirussen). Door deze ontdekking gingen onderzoekers op zoek naar
andere virussen die proto-oncogenen hebben opgepikt. Hieruit kwamen onder andere v-myc en
ras etc.
Langzaam transformerende retrovirussen kunnen cellen transformeren door “insertie
mutagenese”. Daarbij wordt meestal een cellulaire proto-oncogen geactiveerd door de
sterke retrovirale promoter, en soms een tumorsuppressor gen geïnactiveerd door
integratie van het provirus. Er zijn ook retrovirussen (HTLV-1) met een intrinsiek viraal gen
dat leukemie kan induceren.
Het is lang onduidelijk gebleven hoe kanker ontstaat. Vroege aanwijzingen wezen zowel op
omgevingsfactoren als infectieziekte.
- Omgevingsfactoren:
o 1761 neuskanker: gebruik van tabak (snuf)
o 1775 scrotum carcinoma, huidkanker: kinder schoorsteenvegers
o 1915 1ste geinduceerde tumoren: herhaald behandelen van konijnenoren met
steenkoolteer (Katsusaburo Yamagiwa)
o 1950 hoge frequentie longkankers: roken
- Infectie:
o 1910 Peyton Rous: chicken sarcoma als overdraagbare ziekte. Ook andere
onderzoekers/kankers
o 1913 Johannes Grib Fibiger: Maagkanker ratten: door nematode infectie.
Nobelprijs 1926. Incorrect! Geen kanker en niet nematode veroorzaakt.
Abnormale uitgroei darmwand door vitamine A tekort.
Het Rous Sarcoma Virus (RSV) transformeert cellen in kweek, waarbij specifieke
eigenschappen van kankercellen ontstaan.
- De geïnfecteerde cellen blijven “oneindig” delen (immortal), produceren virus,
veranderen van vorm en groeien over elkaar tot klompjes (foci): celtransformatie.
Het RSV virus blijft nodig voor celtransformatie, direct verantwoordelijk
- Welke eigenschap van de celtransformatie zorgt als eerste voor de vorming van de focus
→ verlies van contactinhibitie
Naast RNA tumor virussen zijn er verschillende klassen DNA tumor virussen die cellen
transformeren in kweek en tumoren induceren in proefdieren en soms de mens.
RSV is een RNA tumor virus :
- Retrovirus
, - Enkelstrengs-RNA genoom, 2 kopieën
- Slechts 4 (of 5) eiwitten gecodeerd door virus:
o gag: structurele eiwitten matrix
o pol: reverse transcriptase, integrase (en soms protease – bv HIV)
o env: envelop eiwit
- Geinfecteerde cellen blijven leven → geen lytische infectie → altijd ingebouwd in
gastheergenoom
- Virusdeeltjes assembleren onder de celmembraan en worden gesecreteerd via
“budding”. Kunnen daarmee nieuwe cellen infecteren. Dit is niet nodig om aanwezig te
blijven in geinfecteerde cellen.
DNA tumor virussen – DNA als genetisch materiaal
- Bij DNA virussen: na vermenigvuldiging van het virus gaat gastheercel meestal dood
- Bij tumorvirussen: het virus infecteert de cel maar reproduceert het virus niet → virale
genoom integreert met gastheergenoom en leidt dus tot transformatie
Verschillen:
Tumor virus Virus family Approximate size
of genome (kb)
DNA virusses
Hepatitis virus B (HBV) Hepadma 3
SV40/murine polyomavirus (MPyV) Polyoma 5
Human papillomavirus 16 (HPV)/ shope Papilloma 8
papillomavirus (SPV)
Human adenovirus 5 Adenovirus 35
Human herpesvirus 8 (HHV-8; KSHV)/ Herpesvirus 165
human herpesvirus 4 (HHV-4; EBV)
Shope fibroma virus (SFV) Poxvirus 160
RNA virusses
Human T-cell leukemia virus (HTLV-I) Retrovirus 8,2
Rous sarcoma virus (RSV) Retrovirus 9,3
Hepatitis C virus (HCV) Flavivirus 9,6
Dikgedrukt = tumorvorming in mens
Het vermogen van getransformeerde cellen om tumoren in vivo te genereren is het ultieme
bewijs dat celtransformatie in celkweek veel gemeen heeft met tumorvorming in weefsels.
Om tumorigeniciteit van getransformeerde humane cellen te testen worden deze geïnjecteerd in
immunodeficiënte muizen.
Retrovirussen hebben een bijzondere replicatiecyclus met “reverse transcription” of het
ssRNA genoom en integratie van het provirus in het gastcel genoom. DNA tumorvirussen
hebben uiteenlopende genomen en replicatie mechanismen.
Virussen vermenigvuldigen ten koste van gastheercellen, zorgt vaak voor celdood (lytische
infectie), zoals ook bij RSV. Kan ook lysogeen zijn: DNA wordt ingebouwd in gastheer DNA.
,Retrovirus:
- Virus DNA zit vast aan enzym reverse transcriptase; RNA → DNA. Het dsDNA wordt
geïntegreerd in gastheergenoom als provirus. DNA wordt afgeschreven en worden
nieuwe viruspartikels en viruseiwitten van gemaakt.
- Integratie in host DNA wordt gedaan door integrase (encoded by pol gen) – specifiek en
precies
DNA tumorvirus (SV40):
- Tumor DNA wordt dus ingebouwd in en mee gerepliceerd met gastheer DNA → alle
offspring bevat ook tumor DNA
- Integratie is een zeldzaam ongeluk (<1 per 1000 infecties), en bevat alleen een aantal
fragmenten van wild-type genoom
Een specifiek RSV gen bleek verantwoordelijk voor celtransformatie. Met behulp van een
gelabelde DNA probe werd aangetoond dat dit src gen sterk verwant is aan een normaal
geconserveerd gen in uiteenlopende diersoorten.
Het RSV virus lijkt sterk op een normaal kippenvirus Avian Leukosis Virus (ALV), veroorzaakt geen
kanker. RSV heeft een extra gen, src gen dat tumorvorming induceert.
, Isolatie van DNA probe waarmee src kan worden aangetoond > volg src in geïnfecteerde cellen:
- Er werd verwacht dat scr gen alleen aanwezig zou zijn in geïnfecteerde cellen (v-src),
maar dit was niet het geval: ook aanwezig in niet-geïnfecteerde cellen (c-src). v-src en c-
src zijn heel verwant aan elkaar, maar c-src (cellular) heeft functie in normale
celprocessen en v-src (viral) speelt de rol van oncogen (→ normale cel wordt tumorcel).
- scr gen is waarschijnlijk ingebouwd in RSV doordat een kip was geïnfecteerd met ALV
virus, wat een stuk DNA (c-src) heeft opgenomen in het virale DNA wat werd veranderd
door het virus om geïnfecteerde cellen te transformeren.
- v-src is een oncogen, c-src is een proto-oncogen
Acuut transformerende retrovirussen blijken een cellulair proto-oncogen (c-onc)
ingebouwd. De ontregelde expressie van dit gen is verantwoordelijk voor celtransformatie
en tumor vorming.
Retrovirussen kunnen dus proto-oncogenen oppikken en deze transformeren in oncogenen (=
acuut transformerende retrovirussen). Door deze ontdekking gingen onderzoekers op zoek naar
andere virussen die proto-oncogenen hebben opgepikt. Hieruit kwamen onder andere v-myc en
ras etc.
Langzaam transformerende retrovirussen kunnen cellen transformeren door “insertie
mutagenese”. Daarbij wordt meestal een cellulaire proto-oncogen geactiveerd door de
sterke retrovirale promoter, en soms een tumorsuppressor gen geïnactiveerd door
integratie van het provirus. Er zijn ook retrovirussen (HTLV-1) met een intrinsiek viraal gen
dat leukemie kan induceren.
