Samenvatting Biologie van Kanker
Inhoudsopgave
Samenvatting Biologie van Kanker ............................................................................................1
Hoofdstuk 3: Cancer as an Infectious Disease ......................................................................2
Hoofdstuk 4: Cellular Oncogenes .........................................................................................9
Hoofdstuk 5: Growth Factors, Receptors and Cancer .......................................................... 15
Hoofdstuk 6: Cytoplasmic Signaling Circuitry Programs Many of the Traits of Cancer ............ 22
Hoofdstuk 7: Tumor Suppressor Genes ............................................................................... 29
Hoofdstuk 8: pRb and Control of the Cell Cycle Clock ......................................................... 35
Hoofdstuk 9: p53: Master Guardian and Executioner ........................................................... 42
Hoofdstuk 11: Tumorprogressie .......................................................................................... 52
Hoofdstuk 13: DIalogue Replaces Monologue: Heterotypic Interactions and the Biology of
Angiogenesis ..................................................................................................................... 57
Hoofdstuk 14: Moving Out: Invasion and Metastasis ............................................................ 62
Hoofdstuk 15 & Hoofdstuk 16 ............................................................................................. 67
Hoofdstuk 17: Rationele behandeling van kanker ................................................................ 74
Hoorcollege borstkanker .................................................................................................... 77
,Hoofdstuk 3: Cancer as an Infectious Disease
Het is lang onduidelijk gebleven hoe kanker ontstaat. Vroege aanwijzingen wezen zowel op
omgevingsfactoren als infectieziekte.
Kanker is geen infectieziekte; het heeft heel ander gedrag en verspreid zich niet zoals een
infectie ziekte. Maar kanker kan wel ontstaan als gevolg van een (virus) infectie. Daarom dacht
men vroeger dat kanker een infectieziekte kon zijn.
• Virussen kunnen integreren in het genoom van de gastheer. Ze kunnen oncogenen bij
zich dragen en deze ook integreren in het genoom van de gastheer. Doordat het virus
gerepliceerd wordt, wordt ook het oncogen gerepliceerd waardoor de cellen zich te veel
gaan delen en een tumor kan ontstaan.
• Virussen kunnen ook door de integratie in het genoom een tumor veroorzaken doordat ze
terecht komen in een cellulair gen; door de integratie kunnen ze een proto-oncogen
activeren of een tumor suppressor gen inactiveren.
Omgevingsfactoren kunnen ook zorgen voor het ontstaan van een kanker; er zijn mutagene
stoffen, dit zijn stoffen die zorgen voor mutaties. Hierdoor kan een kanker ontstaan. Een factor
die invloed heeft op het ontstaan van kankers is de levensstijl (roker/niet-roker), maar er zijn ook
beroepsrisico’s; door sommige beroepen kom je meer in contact met mutagene stoffen.
Het Rous Sarcoma Virus transformeert cellen in kweek, waarbij specifieke eigenschappen
van kankercellen ontstaan.
Rous Sarcoma Virus (RSV)
Het Rous Sarcoma Virus (RSV) is een retrovirus dat zorgt voor tumorvorming bij kippen. Het RSV
virus is een retrovirus; het integreert zijn eigen genoom in het genoom van de host. RSV heeft een
enkelstrengs RNA genoom en het heeft twee kopieën van hetzelfde RNA.
Er zijn maar een paar eiwitten die nodig zijn om een retrovirus
te vormen. De kleuren waarmee de genen zijn aangegeven
corresponderen met de kleur in de weergave van het partikel.
➢ De gag-eiwitten vormen de eiwitmatrix (capside).
➢ De pol-eiwitten zijn de reverse-transcriptase en
integrase eiwitten.
➢ De env-eiwitten zijn de envelop-eiwitten.
Cellen geïnfecteerd met RSV blijven leven, het is dus geen
lytische infectie maar een lysogene infectie.
,Celtransformatie
Het RSV virus kan cellen in kweek transformeren tot tumor cellen. De cellen vormen een focus,
een klompje cellen, die sterk afwijkt van normale kweek cellen. Deze tumor cellen hebben na
transformatie specifieke eigenschappen van kankercellen.
− Een andere morfologie -> ronde celvorm.
− Verlies van contact-inhibitie -> cellen kunnen over elkaar heen groeien.
− Anchorage independent growth.
− De vaardigheid om oneindig te delen (onsterfelijkheid).
− Minder mitogene groeifactoren nodig.
− Een hoge verzadigheidsdichtheid -> veel cellen kunnen accumuleren.
− Proliferatie wordt niet stopgezet in afwezigheid van groeifactoren.
− Meer transport van glucose.
Normale cellen in kweek kunnen worden getransformeerd tot
tumorcellen. Het kan plaatsvinden door fibroblasten te infecteren
met het Rous Sarcoma Virus (RSV). Er ontstaat een focus: een
meerlagig klompje cellen. Dit komt in eerste instantie doordat
tumorcellen de eigenschap van contact-inhibitie verliezen;
normale cellen stoppen met delen als ze de hele bodem bedekken
en volledig contact met elkaar maken, getransformeerde cellen
hebben dit niet en groeien over elkaar heen.
Celtransformatie in celkweek heeft veel gemeen met tumorvorming in weefsels. Om de
tumorigeniciteit van getransformeerde humane cellen in vivo te testen kunnen deze geïnjecteerd
worden in verschillende type muismodellen:
➔ Immunocompetente muizen; er wordt gebruik gemaakt van een kweeklijn van muizen die
een slechte of afwezige thymus hebben, deze mutatie gaat gepaard met kaalheid.
➔ Syngenetische muizen; er wordt gebruik gemaakt van muizen met dezelfde genetische
eigenschappen zodat er geen afstoting plaatsvindt. Het zijn muizen met een functioneel
immuunsysteem maar omdat de kanker soort van het dier zelf afkomstig is of van een
genetisch identiek dier, is er geen afstoting van het transplantaat.
Naast RNA tumor virussen zijn er verschillende klassen DNA tumor virussen die cellen
transformeren in kweek en tumoren induceren in proefdieren en soms de mens.
• Polyomavirus -> Simian-virus 40 (SV40)
• Herpesvirussen -> Humaan Herpesvirus-8 (HSV-8)
• Papovavirussen -> Humaan papillomavirus-16 (HPV)
• Hepadnavirussen -> Hepatitis-B-virus (HBV)
Het humane adenovirus veroorzaakt geen kanker maar kan mensen wel ziek maken, door een
infectie aan de luchtwegen. Het Shope-virus (pokkenvirus) induceert alleen tumoren bij
konijnen.
, Retrovirussen hebben een bijzondere replicatiecyclus met “reverse transcription” of het
ssRNA genoom en integratie van het provirus in het gastcel genoom. DNA tumorvirussen
hebben uiteenlopende genomen en replicatie mechanismen.
RNA-tumorvirussen en DNA-tumorvirussen kunnen zorgen voor DNA-schade en de initiatie van
tumoren door integratie in het genoom van de gastheercel.
➔ Het virus kan oncogenen integreren in
het genoom van de host waardoor een
tumorvormend weefsel ontstaat.
➔ Het virus kan zijn genoom op een voor de
cel gunstige plek integreren waardoor
proto-oncogenen geactiveerd worden of
tumor suppressor genen geïnactiveerd
worden.
Levenscyclus RNA-tumorvirussen
RNA-tumorvirussen (retrovirussen = ssRNA virussen) integreren hun eigen genoom in het
genoom van de gastheer, dit proces is deel van de levenscyclus.
Als een retrovirus een cel heeft geïnfecteerd, zal reverse transcriptase en integrase vrijkomen
samen met het virale RNA. Reverse transcriptase zet het RNA om in DNA, waarna het DNA
dubbelstrengs gemaakt wordt. Het dubbelstrengs DNA kan integreren in het genoom van de
host, in de vorm van een provirus. Het provirus kan afgeschreven worden tot RNA waardoor er
nieuwe virus partikels ontstaan en het virus zich kan reproduceren.
➔ Provirus = de ds-DNA versie van het virus dat is geïntegreerd in het gastcelgenoom. Het
codeert voor RNA-moleculen waar nieuwe virus partikels van gemaakt kunnen worden.
Een provirus kan met celdeling net als alle genen in beide dochtercellen terecht komen.
Een RNA-tumorvirus kan een oncogen bij zich dragen dat het via deze levenscyclus kan
overdragen naar het genoom van een gastheercel.
Inhoudsopgave
Samenvatting Biologie van Kanker ............................................................................................1
Hoofdstuk 3: Cancer as an Infectious Disease ......................................................................2
Hoofdstuk 4: Cellular Oncogenes .........................................................................................9
Hoofdstuk 5: Growth Factors, Receptors and Cancer .......................................................... 15
Hoofdstuk 6: Cytoplasmic Signaling Circuitry Programs Many of the Traits of Cancer ............ 22
Hoofdstuk 7: Tumor Suppressor Genes ............................................................................... 29
Hoofdstuk 8: pRb and Control of the Cell Cycle Clock ......................................................... 35
Hoofdstuk 9: p53: Master Guardian and Executioner ........................................................... 42
Hoofdstuk 11: Tumorprogressie .......................................................................................... 52
Hoofdstuk 13: DIalogue Replaces Monologue: Heterotypic Interactions and the Biology of
Angiogenesis ..................................................................................................................... 57
Hoofdstuk 14: Moving Out: Invasion and Metastasis ............................................................ 62
Hoofdstuk 15 & Hoofdstuk 16 ............................................................................................. 67
Hoofdstuk 17: Rationele behandeling van kanker ................................................................ 74
Hoorcollege borstkanker .................................................................................................... 77
,Hoofdstuk 3: Cancer as an Infectious Disease
Het is lang onduidelijk gebleven hoe kanker ontstaat. Vroege aanwijzingen wezen zowel op
omgevingsfactoren als infectieziekte.
Kanker is geen infectieziekte; het heeft heel ander gedrag en verspreid zich niet zoals een
infectie ziekte. Maar kanker kan wel ontstaan als gevolg van een (virus) infectie. Daarom dacht
men vroeger dat kanker een infectieziekte kon zijn.
• Virussen kunnen integreren in het genoom van de gastheer. Ze kunnen oncogenen bij
zich dragen en deze ook integreren in het genoom van de gastheer. Doordat het virus
gerepliceerd wordt, wordt ook het oncogen gerepliceerd waardoor de cellen zich te veel
gaan delen en een tumor kan ontstaan.
• Virussen kunnen ook door de integratie in het genoom een tumor veroorzaken doordat ze
terecht komen in een cellulair gen; door de integratie kunnen ze een proto-oncogen
activeren of een tumor suppressor gen inactiveren.
Omgevingsfactoren kunnen ook zorgen voor het ontstaan van een kanker; er zijn mutagene
stoffen, dit zijn stoffen die zorgen voor mutaties. Hierdoor kan een kanker ontstaan. Een factor
die invloed heeft op het ontstaan van kankers is de levensstijl (roker/niet-roker), maar er zijn ook
beroepsrisico’s; door sommige beroepen kom je meer in contact met mutagene stoffen.
Het Rous Sarcoma Virus transformeert cellen in kweek, waarbij specifieke eigenschappen
van kankercellen ontstaan.
Rous Sarcoma Virus (RSV)
Het Rous Sarcoma Virus (RSV) is een retrovirus dat zorgt voor tumorvorming bij kippen. Het RSV
virus is een retrovirus; het integreert zijn eigen genoom in het genoom van de host. RSV heeft een
enkelstrengs RNA genoom en het heeft twee kopieën van hetzelfde RNA.
Er zijn maar een paar eiwitten die nodig zijn om een retrovirus
te vormen. De kleuren waarmee de genen zijn aangegeven
corresponderen met de kleur in de weergave van het partikel.
➢ De gag-eiwitten vormen de eiwitmatrix (capside).
➢ De pol-eiwitten zijn de reverse-transcriptase en
integrase eiwitten.
➢ De env-eiwitten zijn de envelop-eiwitten.
Cellen geïnfecteerd met RSV blijven leven, het is dus geen
lytische infectie maar een lysogene infectie.
,Celtransformatie
Het RSV virus kan cellen in kweek transformeren tot tumor cellen. De cellen vormen een focus,
een klompje cellen, die sterk afwijkt van normale kweek cellen. Deze tumor cellen hebben na
transformatie specifieke eigenschappen van kankercellen.
− Een andere morfologie -> ronde celvorm.
− Verlies van contact-inhibitie -> cellen kunnen over elkaar heen groeien.
− Anchorage independent growth.
− De vaardigheid om oneindig te delen (onsterfelijkheid).
− Minder mitogene groeifactoren nodig.
− Een hoge verzadigheidsdichtheid -> veel cellen kunnen accumuleren.
− Proliferatie wordt niet stopgezet in afwezigheid van groeifactoren.
− Meer transport van glucose.
Normale cellen in kweek kunnen worden getransformeerd tot
tumorcellen. Het kan plaatsvinden door fibroblasten te infecteren
met het Rous Sarcoma Virus (RSV). Er ontstaat een focus: een
meerlagig klompje cellen. Dit komt in eerste instantie doordat
tumorcellen de eigenschap van contact-inhibitie verliezen;
normale cellen stoppen met delen als ze de hele bodem bedekken
en volledig contact met elkaar maken, getransformeerde cellen
hebben dit niet en groeien over elkaar heen.
Celtransformatie in celkweek heeft veel gemeen met tumorvorming in weefsels. Om de
tumorigeniciteit van getransformeerde humane cellen in vivo te testen kunnen deze geïnjecteerd
worden in verschillende type muismodellen:
➔ Immunocompetente muizen; er wordt gebruik gemaakt van een kweeklijn van muizen die
een slechte of afwezige thymus hebben, deze mutatie gaat gepaard met kaalheid.
➔ Syngenetische muizen; er wordt gebruik gemaakt van muizen met dezelfde genetische
eigenschappen zodat er geen afstoting plaatsvindt. Het zijn muizen met een functioneel
immuunsysteem maar omdat de kanker soort van het dier zelf afkomstig is of van een
genetisch identiek dier, is er geen afstoting van het transplantaat.
Naast RNA tumor virussen zijn er verschillende klassen DNA tumor virussen die cellen
transformeren in kweek en tumoren induceren in proefdieren en soms de mens.
• Polyomavirus -> Simian-virus 40 (SV40)
• Herpesvirussen -> Humaan Herpesvirus-8 (HSV-8)
• Papovavirussen -> Humaan papillomavirus-16 (HPV)
• Hepadnavirussen -> Hepatitis-B-virus (HBV)
Het humane adenovirus veroorzaakt geen kanker maar kan mensen wel ziek maken, door een
infectie aan de luchtwegen. Het Shope-virus (pokkenvirus) induceert alleen tumoren bij
konijnen.
, Retrovirussen hebben een bijzondere replicatiecyclus met “reverse transcription” of het
ssRNA genoom en integratie van het provirus in het gastcel genoom. DNA tumorvirussen
hebben uiteenlopende genomen en replicatie mechanismen.
RNA-tumorvirussen en DNA-tumorvirussen kunnen zorgen voor DNA-schade en de initiatie van
tumoren door integratie in het genoom van de gastheercel.
➔ Het virus kan oncogenen integreren in
het genoom van de host waardoor een
tumorvormend weefsel ontstaat.
➔ Het virus kan zijn genoom op een voor de
cel gunstige plek integreren waardoor
proto-oncogenen geactiveerd worden of
tumor suppressor genen geïnactiveerd
worden.
Levenscyclus RNA-tumorvirussen
RNA-tumorvirussen (retrovirussen = ssRNA virussen) integreren hun eigen genoom in het
genoom van de gastheer, dit proces is deel van de levenscyclus.
Als een retrovirus een cel heeft geïnfecteerd, zal reverse transcriptase en integrase vrijkomen
samen met het virale RNA. Reverse transcriptase zet het RNA om in DNA, waarna het DNA
dubbelstrengs gemaakt wordt. Het dubbelstrengs DNA kan integreren in het genoom van de
host, in de vorm van een provirus. Het provirus kan afgeschreven worden tot RNA waardoor er
nieuwe virus partikels ontstaan en het virus zich kan reproduceren.
➔ Provirus = de ds-DNA versie van het virus dat is geïntegreerd in het gastcelgenoom. Het
codeert voor RNA-moleculen waar nieuwe virus partikels van gemaakt kunnen worden.
Een provirus kan met celdeling net als alle genen in beide dochtercellen terecht komen.
Een RNA-tumorvirus kan een oncogen bij zich dragen dat het via deze levenscyclus kan
overdragen naar het genoom van een gastheercel.
