Clinical Medicine - Hoofdstuk 17 Leukemie
Hematologische kwaadaardige afwijkingen (malignanten)
De leukemie, de lymfomen en multiple myelomen zijn een onderling gerelateerd spectrum van maligniteiten van het
myeloïde en lymfoïde systeem. Ze komen niet vaak voor, maar ze zijn ook niet zeldzaam. Lymfomen zijn de 5 de meest
voorkomende kanker in de UK. Vaak hebben virussen, bestraling, cytotoxische vergiftigingen en immuun suppressie
er mee te maken.
- Pathogenese: minstens 1 moleculair abnormaliteit (vaak meer) + niet-willekeurige abnormaliteiten zijn
gedetecteerd in verschillende leukemieën en lymfomen.
- Er zijn veel verschillende behandelingsopties. Behandeling bestaat uit langdurige immunosuppressie en
myelosuppressie.
Deze behandelingen kunnen levensbedreigend zijn maar ook curatief
Hematologische maligniteiten kunnen worden verdeelt op basis van: snelheid van evolutie van de ziekte + cel van
oorsprong & primaire merg-gebaseerde leukemie presentatie (met duidelijke circulerende ziekte in het perifere
bloed) of knoop/ extranodale lymfomateuze presentatie (aanwezigheid zachte weefselmassa overheerst & weinig
betrokkenheid van perifeer bloed)
- Acute leukemie: binnen paar dagen/weken snel progressief + fataal bij geen behandeling
- Chronische leukemie: jarenlang sluimerend aanwezig + langzaam progressief
- Myeloïde afwijkingen: voortkomen uit afstammingslijnen in het merg -> produceren granulocyten, RBC of BP
- Lymfoïde afwijkingen: ontstaan uit B of T-cellijnen
Tijd Myeloïde (beenmerg) Lymfoïd (beenmerg) Lymfoïd (knoop)
Acuut Acute myeloid leukemie Acute lymfatische leukemie Lymfoom, high-grade, agressief
Onrijpe cellen overheersen (bv Burkitt’s lymfoom)
Myelodyplastisch syndroom Myeloom
Chronisch Chronische myeloid leukemie Chronische lymfocytische Lymfoom, low-grade, traag
Rijpe cellen overheersen Andere myeloproliferatieve leukemie (bv folliculaire lymfoom)
disorders Anderen
Er is beweging over deze afdelingen:
- Chronische myeloïde leukemie -> acute myeloïde of acute lymfatische
- Myeloproliferatieve neoplasme & myelodysplatisch syndroom (MDS) -> acute myeloïde leukemie
- Chronische lymfatische leukemie & low-grade non-Hodgkin-lymfoom -> high-grade vorm (Richter’s
transformatie)
MDS + myeloom hebben beide erg uiteenlopende fenotypen -> belangrijk behandeling van deze patiënten: kijk naar
natuurlijke historie, mogelijke wijziging door behandeling, risico’s ernstige morbiditeit en mortaliteit
- Kijk vanaf begin als je curatieve of palliatieve behandeling uitvoert + de reden hiervoor
- Doel is genezing? -> patiënt geïnformeerd over geschatte overlevingskans + mogelijkheid voor falen
Leukemieën
Er zijn vier belangrijke subtypen van leukemie:
1. 2Acute myeloïde leukemie (AML)
2. Acute lymfoblastische leukemie (ALL)
3. Chronische myeloïde leukemie (CML)
4. Chronische lymfocytische leukemie (CLL)
Het zijn allen relatief weinig voorkomende ziekten, met een incidentie van rond de 10/100.000 per jaar, en ze
kunnen voorkomen op iedere leeftijd. De soort leukemie verschilt wel per leeftijdscategorie: ALL komt vooral voor bij
jonge kinderen en CLL vooral bij oudere mensen. Leukemie kan gediagnosticeerd worden door kleuring van perifeer
bloed en beenmerg, maar immunofenotypering, cytogenetica en moleculaire genetica zijn essentieel bij het bepalen
van de subclassificatie en het bepalen van de prognose en behandeling.
De afstamming en mate van rijpheid van de leukemische kloon kan worden bepaald door de expressie van
cytosolische enzymen en oppervlakte antigenen.
, De etiologie (oorzaak van de ziekte) is in de meerderheid van de patiënten onbekend, maar een aantal factors blijkt
wel invloed te hebben:
- Straling kan DNA-schade veroorzaken in hematopoietische voorlopercellen + ALL, AML, CML wordt gezien in
patiënten die behandeld zijn met ioniserende straling
- Chemicaliën en medicijnen; blootstelling aan onder andere benzeen in de industrie kan zorgen voor
beenmergschade (AML aanwezig na behandeling met alkulating agents [akylgroep aan DNA] en
topoisomerase -II remmers)
- Genetische aandoeningen zoals Fanconi anemie, Li-Fraumeni syndroom en trisomie 21 geven verhoogde
kans op leukemie.
Risico leukemie is verhoogd bij kiemlijn condities dat resulteert in genetische instabiliteit of
beenmergfalen
AML: genen CEBPA en RUNX1 hebben associatie
- Virussen zoals human T cell lymphotropic retrovirus type 1 (HTLV-1) worden geassocieerd met bepaalde
typen leukemie.
Genetica
- Leukemie cellen hebben vaak een somatische verworven cytogenetische abnormaliteit -> prognotisch en
diagnostisch belangrijk
- Genetische veranderingen veranderen het normale cel regulerende proces door:
Interfereren met de regulatie van de normale proliferatie
Differentiatie blokkeren
Onbeperkte capaciteit voor zelfvernieuwing handhaven
Bevorderen van resistentie tegen doodssignalen -> verminderde apoptose
- Eerste niet-willekeurige chromosomale afwijking: Philadephia (Ph) chromosoom -> geassocieerd met CLM in
97% van de gevallen
Ph-chromosoom ook gevonden in ALL -> incidentie neemt toe met leeftijd bij ALL
Ph-chromosoom: abnormaal chromosom 22 door reciproke translocatie tussen deel lange
chromosoom 22 en chromosoom 9 t(9;22)(q34;q11)
Gevolg: deel c-ABL gaat van chr 9 naar 22 -> fuseert met breekpuntclusterregio (BCR) -> BCR-ABL
-> translatie -> productie fusie-eiwit (tyrosine kinase activiteit + verbeterde fosforylatie
activitwit) -> veranderde celgroei, apoptose en stromale hechting
CML: identificatie BCR-ABL
Breekpunt CML en Ph-positief ALL verschilt -> productie 2 verschillende tyrosine kinase eiwitten
Het is onduidelijk of de aanwezigheid van BCR-ABL voldoende is voor ontwikkeling van ziekte -> het
is bewezen dat je lage levels van BCR-ABL kan dragen zonder ontwikkeling voor leukemie
Acute leukemie
Risico op acute leukemie verhoogd met de leeftijd. Acute myeloïd (myeloblastisch, myelogeneus) leukemie heeft een
gemiddelde leeftijd van 65 jaar en kan eerder voorkomen bij de novo of met een achtergrond van myelodysplasie of
eerdere cytotoxische chemotherapie (secundair). Bij acute lymfoïd (lymfoblastische) leukemie ligt de leeftijd lager en
komt het vaakst voor bij kinderen.
Klinische kenmerken
Symptomen: wijzen op inadequate hemopoïese die secundair is aan infiltratie van het beenmerg door
leukemiecellen. Symptomen als gevolg van weefselinfiltratie door leukemiecellen, de gevolgen van hoog aantal witte
bloedcellen of stofafgifte uit tumorcellen.
Onderzoek
Voor diagnose bepalen
- Bloed tellen: Hb laag, WBC verhoogd (of telaag), BP laag
- Bloeduitstrijkje: blastcellen altijd te zien; aanwezighied Auer-staven diagnosticeerd AML
- Beenmergaspiraat: verhoogde cellulariteit, verminderde erythropoëse, verminderde megakaryocyten,
vervanging door blastcellen >20%, cytogenetische analyse & FISH & PCR & moleculaire genetica kan gebruikt
worden, immunofenotypering:
AML- CD33 of CD13; B lijn ALL- CD10 en CD19; T lijn- CD3
- Borst röntgenfoto: mediastinale verwijding aanwezig bij T-lymfoblastische leukemie
Hematologische kwaadaardige afwijkingen (malignanten)
De leukemie, de lymfomen en multiple myelomen zijn een onderling gerelateerd spectrum van maligniteiten van het
myeloïde en lymfoïde systeem. Ze komen niet vaak voor, maar ze zijn ook niet zeldzaam. Lymfomen zijn de 5 de meest
voorkomende kanker in de UK. Vaak hebben virussen, bestraling, cytotoxische vergiftigingen en immuun suppressie
er mee te maken.
- Pathogenese: minstens 1 moleculair abnormaliteit (vaak meer) + niet-willekeurige abnormaliteiten zijn
gedetecteerd in verschillende leukemieën en lymfomen.
- Er zijn veel verschillende behandelingsopties. Behandeling bestaat uit langdurige immunosuppressie en
myelosuppressie.
Deze behandelingen kunnen levensbedreigend zijn maar ook curatief
Hematologische maligniteiten kunnen worden verdeelt op basis van: snelheid van evolutie van de ziekte + cel van
oorsprong & primaire merg-gebaseerde leukemie presentatie (met duidelijke circulerende ziekte in het perifere
bloed) of knoop/ extranodale lymfomateuze presentatie (aanwezigheid zachte weefselmassa overheerst & weinig
betrokkenheid van perifeer bloed)
- Acute leukemie: binnen paar dagen/weken snel progressief + fataal bij geen behandeling
- Chronische leukemie: jarenlang sluimerend aanwezig + langzaam progressief
- Myeloïde afwijkingen: voortkomen uit afstammingslijnen in het merg -> produceren granulocyten, RBC of BP
- Lymfoïde afwijkingen: ontstaan uit B of T-cellijnen
Tijd Myeloïde (beenmerg) Lymfoïd (beenmerg) Lymfoïd (knoop)
Acuut Acute myeloid leukemie Acute lymfatische leukemie Lymfoom, high-grade, agressief
Onrijpe cellen overheersen (bv Burkitt’s lymfoom)
Myelodyplastisch syndroom Myeloom
Chronisch Chronische myeloid leukemie Chronische lymfocytische Lymfoom, low-grade, traag
Rijpe cellen overheersen Andere myeloproliferatieve leukemie (bv folliculaire lymfoom)
disorders Anderen
Er is beweging over deze afdelingen:
- Chronische myeloïde leukemie -> acute myeloïde of acute lymfatische
- Myeloproliferatieve neoplasme & myelodysplatisch syndroom (MDS) -> acute myeloïde leukemie
- Chronische lymfatische leukemie & low-grade non-Hodgkin-lymfoom -> high-grade vorm (Richter’s
transformatie)
MDS + myeloom hebben beide erg uiteenlopende fenotypen -> belangrijk behandeling van deze patiënten: kijk naar
natuurlijke historie, mogelijke wijziging door behandeling, risico’s ernstige morbiditeit en mortaliteit
- Kijk vanaf begin als je curatieve of palliatieve behandeling uitvoert + de reden hiervoor
- Doel is genezing? -> patiënt geïnformeerd over geschatte overlevingskans + mogelijkheid voor falen
Leukemieën
Er zijn vier belangrijke subtypen van leukemie:
1. 2Acute myeloïde leukemie (AML)
2. Acute lymfoblastische leukemie (ALL)
3. Chronische myeloïde leukemie (CML)
4. Chronische lymfocytische leukemie (CLL)
Het zijn allen relatief weinig voorkomende ziekten, met een incidentie van rond de 10/100.000 per jaar, en ze
kunnen voorkomen op iedere leeftijd. De soort leukemie verschilt wel per leeftijdscategorie: ALL komt vooral voor bij
jonge kinderen en CLL vooral bij oudere mensen. Leukemie kan gediagnosticeerd worden door kleuring van perifeer
bloed en beenmerg, maar immunofenotypering, cytogenetica en moleculaire genetica zijn essentieel bij het bepalen
van de subclassificatie en het bepalen van de prognose en behandeling.
De afstamming en mate van rijpheid van de leukemische kloon kan worden bepaald door de expressie van
cytosolische enzymen en oppervlakte antigenen.
, De etiologie (oorzaak van de ziekte) is in de meerderheid van de patiënten onbekend, maar een aantal factors blijkt
wel invloed te hebben:
- Straling kan DNA-schade veroorzaken in hematopoietische voorlopercellen + ALL, AML, CML wordt gezien in
patiënten die behandeld zijn met ioniserende straling
- Chemicaliën en medicijnen; blootstelling aan onder andere benzeen in de industrie kan zorgen voor
beenmergschade (AML aanwezig na behandeling met alkulating agents [akylgroep aan DNA] en
topoisomerase -II remmers)
- Genetische aandoeningen zoals Fanconi anemie, Li-Fraumeni syndroom en trisomie 21 geven verhoogde
kans op leukemie.
Risico leukemie is verhoogd bij kiemlijn condities dat resulteert in genetische instabiliteit of
beenmergfalen
AML: genen CEBPA en RUNX1 hebben associatie
- Virussen zoals human T cell lymphotropic retrovirus type 1 (HTLV-1) worden geassocieerd met bepaalde
typen leukemie.
Genetica
- Leukemie cellen hebben vaak een somatische verworven cytogenetische abnormaliteit -> prognotisch en
diagnostisch belangrijk
- Genetische veranderingen veranderen het normale cel regulerende proces door:
Interfereren met de regulatie van de normale proliferatie
Differentiatie blokkeren
Onbeperkte capaciteit voor zelfvernieuwing handhaven
Bevorderen van resistentie tegen doodssignalen -> verminderde apoptose
- Eerste niet-willekeurige chromosomale afwijking: Philadephia (Ph) chromosoom -> geassocieerd met CLM in
97% van de gevallen
Ph-chromosoom ook gevonden in ALL -> incidentie neemt toe met leeftijd bij ALL
Ph-chromosoom: abnormaal chromosom 22 door reciproke translocatie tussen deel lange
chromosoom 22 en chromosoom 9 t(9;22)(q34;q11)
Gevolg: deel c-ABL gaat van chr 9 naar 22 -> fuseert met breekpuntclusterregio (BCR) -> BCR-ABL
-> translatie -> productie fusie-eiwit (tyrosine kinase activiteit + verbeterde fosforylatie
activitwit) -> veranderde celgroei, apoptose en stromale hechting
CML: identificatie BCR-ABL
Breekpunt CML en Ph-positief ALL verschilt -> productie 2 verschillende tyrosine kinase eiwitten
Het is onduidelijk of de aanwezigheid van BCR-ABL voldoende is voor ontwikkeling van ziekte -> het
is bewezen dat je lage levels van BCR-ABL kan dragen zonder ontwikkeling voor leukemie
Acute leukemie
Risico op acute leukemie verhoogd met de leeftijd. Acute myeloïd (myeloblastisch, myelogeneus) leukemie heeft een
gemiddelde leeftijd van 65 jaar en kan eerder voorkomen bij de novo of met een achtergrond van myelodysplasie of
eerdere cytotoxische chemotherapie (secundair). Bij acute lymfoïd (lymfoblastische) leukemie ligt de leeftijd lager en
komt het vaakst voor bij kinderen.
Klinische kenmerken
Symptomen: wijzen op inadequate hemopoïese die secundair is aan infiltratie van het beenmerg door
leukemiecellen. Symptomen als gevolg van weefselinfiltratie door leukemiecellen, de gevolgen van hoog aantal witte
bloedcellen of stofafgifte uit tumorcellen.
Onderzoek
Voor diagnose bepalen
- Bloed tellen: Hb laag, WBC verhoogd (of telaag), BP laag
- Bloeduitstrijkje: blastcellen altijd te zien; aanwezighied Auer-staven diagnosticeerd AML
- Beenmergaspiraat: verhoogde cellulariteit, verminderde erythropoëse, verminderde megakaryocyten,
vervanging door blastcellen >20%, cytogenetische analyse & FISH & PCR & moleculaire genetica kan gebruikt
worden, immunofenotypering:
AML- CD33 of CD13; B lijn ALL- CD10 en CD19; T lijn- CD3
- Borst röntgenfoto: mediastinale verwijding aanwezig bij T-lymfoblastische leukemie
