Samenvatting Medical Genetics
Hoofdstuk 4 Autosomaal dominant en recessief overerving
Verlaagde penetrantie
- Penetrantie= de mate waarin een effect van een bepaald gen bij een persoon tot uiting komt. Het geeft weer
hoe vaak het afwijkend fenotype wordt vastgesteld bij individuen met een afwijkend genotype
- Belangrijk kenmerk genetische ziekten -> verminderde penetrantie (Retinoblastoom als voorbeeld ->
autosomaal dominant, 90% komt tot uiting)
- Retinoblastoom: kwaadaardige oogtumor
Verlaagde penetrantie beschrijft de situatie waarin personen een ziekte veroorzakende genotype
hebben, maar niet de ziekte ontwikkelen in fenotype
Leeftijdsafhankelijke penetrantie
- Leeftijdsafhankelijke penetrantie: vertraging in het opkomen van de genetische ziekte -> op latere leeftijd
- Voorbeeld: ziekte Huntington (autosomaal dominant) dementie, ongecontroleerde beweging van
ledematen (chorea), +30 jaar
- Frequentie neemt toe in populatie, want ziekte begint later dus kan geen natuurlijke selectie tegen
ziekteallel komen
- Borstkanker (autosomaal dominant), alzheimer, ijzeropslag ziekte (hemochromatose -> recessief)
Leeftijdsafhankelijke penetrantie is waargenomen in veel genetische ziekten. Het vermoeilijkt de
interpretatie van overervingspatronen in families.
Variabele expressie
- Variabele expressie verwijst naar de mate van ernst in de ziekte-fenotype
- Variabele expressie van genetische ziekte kan veroorzaakt worden door:
Omgevingseffecten (stoffen, bacterie infecties)
Interactie andere genen (modificeer genen -> bevatten ziekte veroorzakende gen)
Allelen heterogeniteit: verschillende soorten allelen (mutaties) die dezelfde locus vd ziekte hebben
B-globine mutaties die sikkelcelziekte of B-thalassemie veroorzaken
- Ernst genetische afwijking voorspellen: kijk naar de genotype-fenotype correlaties
- CFTR mutaties: complete absentie van chloride kanalen op celoppervlakte
- TGFB1 (transforming groeifactor b): verhoogde expressie zorgt voor astma en chronische longziekte
- Mutaties in DCTN4: verlaging effectiviteit van dynactine gen om Pseudimonas Aeruginosa uit de luchtwegen
te halen
- De term ‘single-gen ziekte’ is versimpelt: meerdere factoren kunnen de expressie van een ziekte beïnvloeden
Retinoblastoom
- 1/20000; meest voorkomende kinderoogtumor; rond de 5 jaar aanwezig door actieve celdeling en
proliferatie
- 60% veroorzaakt door somatische mutaties; 40% veroorzaakt door overgeërfde mutaties (3/4 door nieuwe
mutaties door vader meestal; ¼ overerving van ouder die drager is)
- 10% die een ziekte veroorzakende mutatie hebben overgeërfd, zullen nooit een tumor krijgen (verlaagde
penetrantie) 2 mutaties nodig om ziekte te krijgen
- RB1: ziekte veroorzakend gen -> verantwoordelijk voor verlaagde penetrantie
- De aanwezigheid van 1 normaal RB1 gen is voldoende om geen tumor te ontwikkelen
Wel tumor ontwikkelen: in 2de RB1 gen moet een somatische mutatie ontstaan
- Overgeërfde retinoblastoom is multifocaal (bevat verschillende tumor foci) en bilateraal (beïnvloed beide
ogen)
- RB1 codeert voor het eiwitproduct pRb -> speelt hoofdrol in celcyclus controle.
Wanneer pRb hypofosfolyeerd is, bindt en inactiveert het leden van de E2F familie (kerntranscriptie
factors)
De cel vereist actief E2F om van de G1 naar S te kunnen gaan bij mitose. Als E2F geïnactiveerd wordt,
zorgt pRb voor een breuk in de celcyclus
Celdeling vereist: pRb is gefosfolyeerd door CDKs complexen -> E2F is afgegeven door pRb en
geactiveerd
Hoofdstuk 4 Autosomaal dominant en recessief overerving
Verlaagde penetrantie
- Penetrantie= de mate waarin een effect van een bepaald gen bij een persoon tot uiting komt. Het geeft weer
hoe vaak het afwijkend fenotype wordt vastgesteld bij individuen met een afwijkend genotype
- Belangrijk kenmerk genetische ziekten -> verminderde penetrantie (Retinoblastoom als voorbeeld ->
autosomaal dominant, 90% komt tot uiting)
- Retinoblastoom: kwaadaardige oogtumor
Verlaagde penetrantie beschrijft de situatie waarin personen een ziekte veroorzakende genotype
hebben, maar niet de ziekte ontwikkelen in fenotype
Leeftijdsafhankelijke penetrantie
- Leeftijdsafhankelijke penetrantie: vertraging in het opkomen van de genetische ziekte -> op latere leeftijd
- Voorbeeld: ziekte Huntington (autosomaal dominant) dementie, ongecontroleerde beweging van
ledematen (chorea), +30 jaar
- Frequentie neemt toe in populatie, want ziekte begint later dus kan geen natuurlijke selectie tegen
ziekteallel komen
- Borstkanker (autosomaal dominant), alzheimer, ijzeropslag ziekte (hemochromatose -> recessief)
Leeftijdsafhankelijke penetrantie is waargenomen in veel genetische ziekten. Het vermoeilijkt de
interpretatie van overervingspatronen in families.
Variabele expressie
- Variabele expressie verwijst naar de mate van ernst in de ziekte-fenotype
- Variabele expressie van genetische ziekte kan veroorzaakt worden door:
Omgevingseffecten (stoffen, bacterie infecties)
Interactie andere genen (modificeer genen -> bevatten ziekte veroorzakende gen)
Allelen heterogeniteit: verschillende soorten allelen (mutaties) die dezelfde locus vd ziekte hebben
B-globine mutaties die sikkelcelziekte of B-thalassemie veroorzaken
- Ernst genetische afwijking voorspellen: kijk naar de genotype-fenotype correlaties
- CFTR mutaties: complete absentie van chloride kanalen op celoppervlakte
- TGFB1 (transforming groeifactor b): verhoogde expressie zorgt voor astma en chronische longziekte
- Mutaties in DCTN4: verlaging effectiviteit van dynactine gen om Pseudimonas Aeruginosa uit de luchtwegen
te halen
- De term ‘single-gen ziekte’ is versimpelt: meerdere factoren kunnen de expressie van een ziekte beïnvloeden
Retinoblastoom
- 1/20000; meest voorkomende kinderoogtumor; rond de 5 jaar aanwezig door actieve celdeling en
proliferatie
- 60% veroorzaakt door somatische mutaties; 40% veroorzaakt door overgeërfde mutaties (3/4 door nieuwe
mutaties door vader meestal; ¼ overerving van ouder die drager is)
- 10% die een ziekte veroorzakende mutatie hebben overgeërfd, zullen nooit een tumor krijgen (verlaagde
penetrantie) 2 mutaties nodig om ziekte te krijgen
- RB1: ziekte veroorzakend gen -> verantwoordelijk voor verlaagde penetrantie
- De aanwezigheid van 1 normaal RB1 gen is voldoende om geen tumor te ontwikkelen
Wel tumor ontwikkelen: in 2de RB1 gen moet een somatische mutatie ontstaan
- Overgeërfde retinoblastoom is multifocaal (bevat verschillende tumor foci) en bilateraal (beïnvloed beide
ogen)
- RB1 codeert voor het eiwitproduct pRb -> speelt hoofdrol in celcyclus controle.
Wanneer pRb hypofosfolyeerd is, bindt en inactiveert het leden van de E2F familie (kerntranscriptie
factors)
De cel vereist actief E2F om van de G1 naar S te kunnen gaan bij mitose. Als E2F geïnactiveerd wordt,
zorgt pRb voor een breuk in de celcyclus
Celdeling vereist: pRb is gefosfolyeerd door CDKs complexen -> E2F is afgegeven door pRb en
geactiveerd
