Pathologic of disease hoofdstuk 7 NEOPLASIE
Inleiding
Neoplasie betekent nieuwe groei. Tegenwoordig noemen we dit ook wel een tumor: abnormale en ongecontroleerde
groei van het weefsel. Door genetische veranderingen blijven kankercellen delen en worden zij onafhankelijk van
externe stimuli. Toch blijven tumoren afhankelijk van voeding en bloedtoevoer. Oncologie is de studie van tumoren
en gezwellen. Een tumor is goedaardig wanneer deze zich niet verspreidt. Deze tumoren kunnen vaak chirurgisch
verwijderd worden. Kwaadaardige tumoren worden gezamenlijk aangeduid als kanker. Deze tumoren kunnen zich
verspreiden en daardoor andere weefsels aantasten. Wanneer kwaadaardige tumoren vroegtijdig ontdekt worden,
kunnen zij vaak goed worden behandeld.
Met differentiatie wordt hier bedoeld in welke mate neoplastische parenchymcellen lijken op de overeenkomstige
normale parenchymcellen. Goedaardige tumoren bestaan uit goed gedifferentieerde cellen, waardoor deze moeilijk te
herkennen is al een tumor. Alleen de groei van deze cellen is karakteristiek voor neoplastische aard. Mitose verloopt
normaal, maar komt erg weinig voor. Kwaadaardige tumoren worden gekarakteriseerd door vele verschillende
gedifferentieerde neoplastische parenchym cellen: zowel sterk gedifferentieerd als helemaal niet gedifferentieerd.
Goed gedifferentieerde kankercellen lijken normaal, waardoor ze niet goed herkend kunnen worden. Niet goed
gedifferentieerde kankercellen noemen we anaplastisch. Het gebrek aan differentiatie gaat vaak samen met andere
morfologische veranderingen: Pleomorfisme: De cellen van hetzelfde gezwel zijn niet gelijk in grootte en vorm.
Abnormale nucleaire morfologie: De kern bevat soms meer chromatine. Daarnaast is de kern vaak vergroot en
onregelmatig gevormd. De chromatine zijn geklonterd langs en membraan en er zijn grote nuclei aanwezig.
Mitose: in tegenstelling tot goed gedifferentieerde tumorcellen komen er in ongedifferentieerde tumorcellen veel
mitosen voor. Hierdoor is de proliferatie activiteit verhoogd. De mitose van kankercellen wordt vaak
gekarakteriseerd door bizarre mitose figuren.
Verlies van polariteit: de oriëntatie van anaplastische cellen is aanzienlijk verstoord. Ze groeien in een
ongeorganiseerde structuur.
Metaplasie is het vervangen van een bepaald type cel door een ander type cel. Deze aanpassing gaat bijna altijd samen
met weefselbeschadiging, reparatie en regeneratie. Het vervangende celtype is vaak meer geschrikt voor de
veranderde omgeving.
Dysplasie betekent letterlijk ongeordende groei. Dit leidt tot verlies van uniformiteit van de afzonderlijke cellen in het
weefsel. Dysplastische cellen vertonen veel pleomorfisme en vergrootte hyperchromatische kernen. Er komen meer,
maar wel normale mitosefiguren voor. Dysplasie komt vaak voor in metaplastische epithelia.
Hoe meer een tumorcel gedifferentieerd is, hoe beter het weefsel zijn functie kan behouden. Zeer anaplastische cellen
verliezen hun gelijkenis met de normale weefselcellen. Vaak daalt hierdoor de functionele activiteit van het weefsel
De moleculaire basis van kanker
Carcigonese wordt veroorzaakt door op zichzelf niet dodelijke genetische schade. Dergelijke mutaties worden
verkregen door milieu invloeden, zoals chemicaliën, straling en virussen. Mutaties kunnen echter ook spontaan
ontstaan. Een tumor wordt gevormd door de uitbreiding van een precursor cel met genetische schade.
Normaal gesproken wordt de celgroei/deling gereguleerd door vier klassen regulerende genen. Deze genen zijn de
voornaamste eiwitten die bij genetische schade lijden tot kanker:
Groeibevorderende proto-oncogenen
mutaties van proto-oncogenen zijn dominant, omdat één gemuteerd allel leidt tot transformatie ondanks de
aanwezigheid van een normaal allel.
Groei remmende tumor suppressor genen
mutaties van tumor suppressor genen zijn recessief. Beide allelen moeten gemuteerd zijn om tot transformatie te
leiden. Er zijn echter uitzonderingen: bij mutatie van één allel wordt soms de activiteit van de betrokken eiwitten
verminderd. Hierdoor wordt cel proliferatie en overleving minder geremd. Verlies van gen-functie door
beschadiging van een enkel allel noemen we haploinsufficiëntie. Hieruit blijkt dat er soms twee intacte allelen
nodig zijn voor goede gen-functie.
Genen voor geprogrammeerde celdood (apoptose)
Deze genen kunnen zich gedragen als proto-oncogenen of als tumor suppressor genen.
Regulerende genen voor DNA-herstel
mutaties in DNA-repair genen leiden niet direct tot transformatie van cellen. Door deze mutaties neemt het
, vermogen om schade aan het DNA te repareren af. Hierdoor kunnen er wijdverbreide mutaties ontstaan en dus ook
neoplastische mutaties.
Carcinogenese is een complex proces als gevolg van meerdere mutaties. Kwaadaardige tumoren worden gekenmerkt
door: overmatige groei, het lokale invasieve karakter en het vermogen om metastase te vormen. In bepaalde perioden
kunnen tumoren agressiever zijn. Dit verschijnsel wordt aangeduid as tumorprogressie. Verhoging van de
kwaadaardigheid wordt veroorzaakt door meerdere mutaties die onafhankelijk accumuleren in verschillende cellen.
Hierdoor ontstaan subklonen die verschillend groeien, uitzaaien en op therapie reageren. Tijdens deze progressie
worden tumorcellen blood gesteld aan immune en non-immune selectiedruk. Sterk antigene cellen worden
bijvoorbeeld vernietigd door het afweersysteem. Hierdoor blijven cellen in de groeiende tumor over die bedreven zijn
in overleving, groei, invasie en metastase.
In de afgelopen jaren zijn veel kankergeassocieerde genen ontdekt. Deze hebben een specifieke functie die bij
ontregeling bijdragen aan het ontstaan van maligniteit. De zeven belangrijkste veranderingen in een tumorcel zijn:
Zelfvoorziening in de groeisignalen: tumorcellen kunnen groeien zonder externe stimuli, meestal door oncogen
activatie.
Ongevoeligheid voor groei-remmende signalen: tumorcellen reageren niet op moleculen die een remmende
werking hebben op de proliferatie (zoals groeifactor β, en remmers van cycline-afhankelijke kinasen)
ontwijking van apoptose: tumoren kunnen resistent zijn tegen geprogrammeerde celdood als gevolg van
inactivering van p53 of activering van anti-apoptose genen.
Onbeperkte replicatie potentieel: tumoren kunnen onbeperkt prolifereren en vermijden cellulaire veroudering.
Steunen van angiogenese: tumorcellen kunnen ook niet groeien zonder vorming van vasculaire toevoer, zodat
voedingstoffen en zuurstof kunnen worden geleverd en afvalstoffen kunnen worden afgevoerd.
Vermogen om binnen te dringen en te metastaseren: kankercellen kunnen zich uitzaaien naar andere weefsels.
Defecten in DNA-repair: tumoren kunnen DNA schade veroorzaakt door carcinogenen niet herstellen. Hierdoor
ontstaat instabiliteit van genen. Doordat mutaties blijven voorkomen, ontwikkelen verschillende soorten cellen.
Sommige varianten worden meer bedreven in het ontwijken van het afweersysteem en zijn daardoor agressiever.
Bovenstaande veranderingen worden gezien in kanker, maar de precieze pathways die aanleiding geven tot deze
kenmerken verschillen. De mate van aanwezigheid van mutaties in kankergenen worden bepaald door de
werkzaamheid van DNA-reparatie mechanisme en beschermeden mechanisme zoals apoptose. Ook senescentie
(veroudering) blijkt een belangrijke barrière te zijn voor oncogenen proliferatie. Er zijn ook fysieke grenzen voor
tumoren. Voedingstoffen en zuurstof moeten worden toegevoerd en afvalstoffen afgevoerd (angiogenese). Verder
worden epithelia gescheiden van andere weefsels door een basaal membraan. Als de kanker wil uitzaaien moet deze
extracellulaire matrix worden afgebroken
Oncogenen
Oncogenen zijn genen die de autonome celgroei in kankercellen stimuleren. Hun nog ongemuteerde tegenhangers
worden proto-oncogenen genoemd. Door mutaties in proto-oncogenen ontstaan oncogenen, waardoor de celgroei
wordt gestimuleerd. De eiwitproducten van oncogenen zijn niet afhankelijk van externe groeisignalen. Hierdoor wordt
de celgroei autonoom.
Onder normale omstandigheden verloopt de cel proliferatie als volgt:
1. De binding van een groeifactor aan een specifieke receptor.
2. Tijdelijke activatie van de receptor, die signaaleiwitten activeren in de cel.
3. Overdracht van het signaal richting de kern door een cascade van signaalmoleculen.
4. Activering van de transcriptie-regulatoren en synthese van celcyclus-eiwitten.
5. Voortgang van de celcyclus, resulterend in celdeling.
Proto-oncogenen reguleren cellulaire functies met betrekking tot groei en proliferatie. De eiwitten functioneren als:
groeifactoren, groei-receptoren, signaaltransducers, transcriptie factoren of celcyclus-eiwitten. Mutaties zetten proto-
oncogenen om in permanent actieve oncogenen.
Normale cellen hebben externe groeisignalen nodig om proliferatie te ondergaan. Deze groeisignalen worden door een
bepaalde cel uitgescheiden on naburige cellen te stimuleren. Sommige kankercellen kunnen echter door een mutatie
Inleiding
Neoplasie betekent nieuwe groei. Tegenwoordig noemen we dit ook wel een tumor: abnormale en ongecontroleerde
groei van het weefsel. Door genetische veranderingen blijven kankercellen delen en worden zij onafhankelijk van
externe stimuli. Toch blijven tumoren afhankelijk van voeding en bloedtoevoer. Oncologie is de studie van tumoren
en gezwellen. Een tumor is goedaardig wanneer deze zich niet verspreidt. Deze tumoren kunnen vaak chirurgisch
verwijderd worden. Kwaadaardige tumoren worden gezamenlijk aangeduid als kanker. Deze tumoren kunnen zich
verspreiden en daardoor andere weefsels aantasten. Wanneer kwaadaardige tumoren vroegtijdig ontdekt worden,
kunnen zij vaak goed worden behandeld.
Met differentiatie wordt hier bedoeld in welke mate neoplastische parenchymcellen lijken op de overeenkomstige
normale parenchymcellen. Goedaardige tumoren bestaan uit goed gedifferentieerde cellen, waardoor deze moeilijk te
herkennen is al een tumor. Alleen de groei van deze cellen is karakteristiek voor neoplastische aard. Mitose verloopt
normaal, maar komt erg weinig voor. Kwaadaardige tumoren worden gekarakteriseerd door vele verschillende
gedifferentieerde neoplastische parenchym cellen: zowel sterk gedifferentieerd als helemaal niet gedifferentieerd.
Goed gedifferentieerde kankercellen lijken normaal, waardoor ze niet goed herkend kunnen worden. Niet goed
gedifferentieerde kankercellen noemen we anaplastisch. Het gebrek aan differentiatie gaat vaak samen met andere
morfologische veranderingen: Pleomorfisme: De cellen van hetzelfde gezwel zijn niet gelijk in grootte en vorm.
Abnormale nucleaire morfologie: De kern bevat soms meer chromatine. Daarnaast is de kern vaak vergroot en
onregelmatig gevormd. De chromatine zijn geklonterd langs en membraan en er zijn grote nuclei aanwezig.
Mitose: in tegenstelling tot goed gedifferentieerde tumorcellen komen er in ongedifferentieerde tumorcellen veel
mitosen voor. Hierdoor is de proliferatie activiteit verhoogd. De mitose van kankercellen wordt vaak
gekarakteriseerd door bizarre mitose figuren.
Verlies van polariteit: de oriëntatie van anaplastische cellen is aanzienlijk verstoord. Ze groeien in een
ongeorganiseerde structuur.
Metaplasie is het vervangen van een bepaald type cel door een ander type cel. Deze aanpassing gaat bijna altijd samen
met weefselbeschadiging, reparatie en regeneratie. Het vervangende celtype is vaak meer geschrikt voor de
veranderde omgeving.
Dysplasie betekent letterlijk ongeordende groei. Dit leidt tot verlies van uniformiteit van de afzonderlijke cellen in het
weefsel. Dysplastische cellen vertonen veel pleomorfisme en vergrootte hyperchromatische kernen. Er komen meer,
maar wel normale mitosefiguren voor. Dysplasie komt vaak voor in metaplastische epithelia.
Hoe meer een tumorcel gedifferentieerd is, hoe beter het weefsel zijn functie kan behouden. Zeer anaplastische cellen
verliezen hun gelijkenis met de normale weefselcellen. Vaak daalt hierdoor de functionele activiteit van het weefsel
De moleculaire basis van kanker
Carcigonese wordt veroorzaakt door op zichzelf niet dodelijke genetische schade. Dergelijke mutaties worden
verkregen door milieu invloeden, zoals chemicaliën, straling en virussen. Mutaties kunnen echter ook spontaan
ontstaan. Een tumor wordt gevormd door de uitbreiding van een precursor cel met genetische schade.
Normaal gesproken wordt de celgroei/deling gereguleerd door vier klassen regulerende genen. Deze genen zijn de
voornaamste eiwitten die bij genetische schade lijden tot kanker:
Groeibevorderende proto-oncogenen
mutaties van proto-oncogenen zijn dominant, omdat één gemuteerd allel leidt tot transformatie ondanks de
aanwezigheid van een normaal allel.
Groei remmende tumor suppressor genen
mutaties van tumor suppressor genen zijn recessief. Beide allelen moeten gemuteerd zijn om tot transformatie te
leiden. Er zijn echter uitzonderingen: bij mutatie van één allel wordt soms de activiteit van de betrokken eiwitten
verminderd. Hierdoor wordt cel proliferatie en overleving minder geremd. Verlies van gen-functie door
beschadiging van een enkel allel noemen we haploinsufficiëntie. Hieruit blijkt dat er soms twee intacte allelen
nodig zijn voor goede gen-functie.
Genen voor geprogrammeerde celdood (apoptose)
Deze genen kunnen zich gedragen als proto-oncogenen of als tumor suppressor genen.
Regulerende genen voor DNA-herstel
mutaties in DNA-repair genen leiden niet direct tot transformatie van cellen. Door deze mutaties neemt het
, vermogen om schade aan het DNA te repareren af. Hierdoor kunnen er wijdverbreide mutaties ontstaan en dus ook
neoplastische mutaties.
Carcinogenese is een complex proces als gevolg van meerdere mutaties. Kwaadaardige tumoren worden gekenmerkt
door: overmatige groei, het lokale invasieve karakter en het vermogen om metastase te vormen. In bepaalde perioden
kunnen tumoren agressiever zijn. Dit verschijnsel wordt aangeduid as tumorprogressie. Verhoging van de
kwaadaardigheid wordt veroorzaakt door meerdere mutaties die onafhankelijk accumuleren in verschillende cellen.
Hierdoor ontstaan subklonen die verschillend groeien, uitzaaien en op therapie reageren. Tijdens deze progressie
worden tumorcellen blood gesteld aan immune en non-immune selectiedruk. Sterk antigene cellen worden
bijvoorbeeld vernietigd door het afweersysteem. Hierdoor blijven cellen in de groeiende tumor over die bedreven zijn
in overleving, groei, invasie en metastase.
In de afgelopen jaren zijn veel kankergeassocieerde genen ontdekt. Deze hebben een specifieke functie die bij
ontregeling bijdragen aan het ontstaan van maligniteit. De zeven belangrijkste veranderingen in een tumorcel zijn:
Zelfvoorziening in de groeisignalen: tumorcellen kunnen groeien zonder externe stimuli, meestal door oncogen
activatie.
Ongevoeligheid voor groei-remmende signalen: tumorcellen reageren niet op moleculen die een remmende
werking hebben op de proliferatie (zoals groeifactor β, en remmers van cycline-afhankelijke kinasen)
ontwijking van apoptose: tumoren kunnen resistent zijn tegen geprogrammeerde celdood als gevolg van
inactivering van p53 of activering van anti-apoptose genen.
Onbeperkte replicatie potentieel: tumoren kunnen onbeperkt prolifereren en vermijden cellulaire veroudering.
Steunen van angiogenese: tumorcellen kunnen ook niet groeien zonder vorming van vasculaire toevoer, zodat
voedingstoffen en zuurstof kunnen worden geleverd en afvalstoffen kunnen worden afgevoerd.
Vermogen om binnen te dringen en te metastaseren: kankercellen kunnen zich uitzaaien naar andere weefsels.
Defecten in DNA-repair: tumoren kunnen DNA schade veroorzaakt door carcinogenen niet herstellen. Hierdoor
ontstaat instabiliteit van genen. Doordat mutaties blijven voorkomen, ontwikkelen verschillende soorten cellen.
Sommige varianten worden meer bedreven in het ontwijken van het afweersysteem en zijn daardoor agressiever.
Bovenstaande veranderingen worden gezien in kanker, maar de precieze pathways die aanleiding geven tot deze
kenmerken verschillen. De mate van aanwezigheid van mutaties in kankergenen worden bepaald door de
werkzaamheid van DNA-reparatie mechanisme en beschermeden mechanisme zoals apoptose. Ook senescentie
(veroudering) blijkt een belangrijke barrière te zijn voor oncogenen proliferatie. Er zijn ook fysieke grenzen voor
tumoren. Voedingstoffen en zuurstof moeten worden toegevoerd en afvalstoffen afgevoerd (angiogenese). Verder
worden epithelia gescheiden van andere weefsels door een basaal membraan. Als de kanker wil uitzaaien moet deze
extracellulaire matrix worden afgebroken
Oncogenen
Oncogenen zijn genen die de autonome celgroei in kankercellen stimuleren. Hun nog ongemuteerde tegenhangers
worden proto-oncogenen genoemd. Door mutaties in proto-oncogenen ontstaan oncogenen, waardoor de celgroei
wordt gestimuleerd. De eiwitproducten van oncogenen zijn niet afhankelijk van externe groeisignalen. Hierdoor wordt
de celgroei autonoom.
Onder normale omstandigheden verloopt de cel proliferatie als volgt:
1. De binding van een groeifactor aan een specifieke receptor.
2. Tijdelijke activatie van de receptor, die signaaleiwitten activeren in de cel.
3. Overdracht van het signaal richting de kern door een cascade van signaalmoleculen.
4. Activering van de transcriptie-regulatoren en synthese van celcyclus-eiwitten.
5. Voortgang van de celcyclus, resulterend in celdeling.
Proto-oncogenen reguleren cellulaire functies met betrekking tot groei en proliferatie. De eiwitten functioneren als:
groeifactoren, groei-receptoren, signaaltransducers, transcriptie factoren of celcyclus-eiwitten. Mutaties zetten proto-
oncogenen om in permanent actieve oncogenen.
Normale cellen hebben externe groeisignalen nodig om proliferatie te ondergaan. Deze groeisignalen worden door een
bepaalde cel uitgescheiden on naburige cellen te stimuleren. Sommige kankercellen kunnen echter door een mutatie
