Samenvatting: HIV/AIDS
Immunologie
De afweerreactie t.g.v. een virale infectie
Een virus moet eerst het lichaam binnendringen (door slijmvlies en/of
een intacte huid te passeren), waardoor het toegang krijgt tot
onderliggend weefsel.
• Aangeboren immuunsysteem.
1. Productie van cytokines (IFN-a, IFN-b, TNF-a en IL-
12). Dit rekruteert, activeert en stimuleert de
proliferatie van immuuncellen.
2. Antigeenpresenterende cellen (APCs) (= macrofagen,
dendritische cellen en B-cellen) nemen het virus op
en presenteren peptiden van het virus via MHC.
VOORBEELD: Activatie van een dendritische cel
Een hematopoëtische stamcel differentieert via een aantal stappen tot een immature
dendritische cel (iDC). Een iDC is herkenbaar aan korte dendrieten. Een iDC neemt een
antigeen op en breekt het antigeen af tot peptiden. De peptiden worden
gepresenteerd via MHC klasse II.
De iDC is dan overgegaan naar
een fenotypisch mature
dendritische cel met lange
dendrieten. Een fenotypisch
mature dendritische cel migreert
naar de lymfeknoop, terwijl het
verder differentieert. Eenmaal in
de lymfeknoop is er sprake van
een mature dendritische cel. Deze
dendritische cel produceert
cytokines en heeft verscheidene
receptoren op het oppervlak.
3. NK-cellen herkennen en doden geïnfecteerde cellen.
• Adaptieve immuunsysteem.
Activatie van het adaptieve immuunsysteem duurt zo’n
6 dagen. Dit is afhankelijk van APCs.
• Cellulaire immuniteit/Celgemedieerde respons.
Een APC gaat via MHC-klasse-II-peptide-complex
een interactie aan met de T-celreceptor van een
naïeve T-helpercel. De APC produceert
cytokinen IL-12 en IFN-g. De naïeve T-helpercel
wordt hierdoor geactiveerd en differentieert tot
T-helpercel type 1*. De T-helpercel type 1
produceert bepaalde typen lymfokines. Deze
typen lymfokines zorgen voor rekrutering en
stimulering van de proliferatie van cytotoxische
T-cellen**. Geactiveerde cytotoxische T-cellen
gaan via de T-celreceptor een interactie aan met MHC-klasse-I-peptide-complex van
geïnfecteerde cellen. Hierdoor kan apoptose van geïnfecteerde cellen geïnduceerd worden
d.m.v. de secretie van granzymen. Dit leidt tot remming van de productie van nieuwe
virusdeeltjes.
1
, • Humorale immuniteit/Antistofrespons.
Een APC gaat via MHC-klasse-II-peptide-complex een
interactie aan met de T-celreceptor van een naïeve T-
helpercel. De APC produceert cytokine IL-4. De naïeve T-
helpercel wordt hierdoor geactiveerd en differentieert tot T-
helpercel type 2*. De T-helpercel type 2 produceert
bepaalde typen lymfokines. Deze typen lymfokines zorgen
voor rekrutering en stimulering van de proliferatie van B-
cellen**. B-cellen differentiëren tot plasmacellen.
Plasmacellen produceren antistoffen. Antistoffen circuleren
door het bloed. Het kan binden aan een antigeen. Het heeft
de volgende functies:
• Neutraliseren. ® Inactivatie van het antigeen.
• Opsonisatie. ® Verhogen van de
fagocytosecapaciteit.
• Activatie van het complementsysteem. ® Afbraak
van het antigeen.
• Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
(ADCC). ® Doden van geïnfecteerde cellen door NK-cellen.
* Er bestaan twee typen T-helpercellen: T-helpercel type 1 en T-helpercel type 2. De differentiatie tot een
bepaald type T-helpercel is afhankelijk van APC, antigeen, MHC en omgeving.
** De naïeve T-helpercellen, cytotoxische T-cellen en B-cellen die geactiveerd worden t.g.v. van een virale
infectie zijn het beste in staat om specifieke antigenen van het virus te herkennen, doordat deze cellen een
receptor hebben die een hoge affiniteit heeft voor virale peptiden. Alleen deze cellen groeien klonaal. Niet
alle cellen worden effectorcellen. Een klein deel wordt geheugencellen. Deze geheugencellen zorgen
ervoor dat er sneller een effectorespsons ontstaat als men voor een tweede keer in aanraking komt met
hetzelfde antigeen.
Lymfeknoop
T-cellen
De ‘T’ in T-cel is afkomstig van thymus. Er bestaan verschillende typen T-cellen:
• Naïeve T-cellen (CD3+-cellen).
• Cytotoxische T-cellen (CD3+ en CD8+-cellen).
• T-helpercellen (chemokine+, CD3+ en CD4+-cellen).
• Geheugen T-cellen (CD3+-cellen).
2
, Type T-cel Expressie van CCR5 Expressie van CXCR4
Geheugen T-cel Hoog Hoog
Naïeve T-cel Laag Hoog
Actieve T-cel Medium Hoog
Processing van antigenen voor presentatie via MHC/HLA
De peptiden die gepresenteerd worden via MHC klasse I en MHC klasse II zijn afkomstig uit respectievelijk
intracellulair en extracellulair. De route van processing verloopt voor beide MHC klassen verschillend.
Proccessing van antigenen voor MHC klasse I
Intracellulaire/Endogene eiwitten worden gepresenteerd via MHC klasse I op lichaamseigen cellen. Dit
kunnen lichaamseigenen en lichaamsvreemde (virale/tumor) eiwitten zijn. Het beladen van MHC klasse I
vindt plaats in het ER.
1. Intracellulaire eiwitten worden ontvouwen en
door het proteasoom geknipt in peptiden.
2. De ontstane peptiden zijn redelijk groot.
Proteasen/Peptidasen klieven de peptiden in
kleinere peptiden.
3. De kleinere peptiden in het cytosol worden
door een ATP-afhankelijk transport associated
protein (TAP) naar het lumen van het ER
getransporteerd.
4. In het ER wordt MHC klasse I gesynthetiseerd.
Binnenkomende peptiden* met de juiste
lading, conformatie en maat kunnen binden aan MHC klasse I**.
5. Het beladen MHC klasse I is stabiel. Het wordt via het Golgi naar het plasmamembraan
getransporteerd.
6. De lichaamseigen cel presenteert de peptide via MHC klasse I.
* MHC klasse I wordt niet alleen beladen met peptiden die
ontstaan t.g.v. de afbraak van eiwitten door het proteasoom,
maar ook met peptiden die ontstaan t.g.v. klieving van de
signaalsequentie van eiwitten die gesynthetiseerd worden aan
het ER.
** Niet elke peptide zal binden aan MHC. Slechts 5 tot 10% van de peptiden kan binden aan MHC. In het ER
wordt gekeken/getest wat er kan binden. Dit betekent dat de peptiden die gepresenteerd worden door
een cel afhankelijk is van de MHC klasse I die men heeft.
Processing van antigenen voor MHC klasse II
Extracellulaire/Exogene eiwitten worden gepresenteerd via MHC klasse II op antigeenpresenterende
cellen. Het beladen van MHC klasse II vindt plaats in een laat endosoom.
1. Opname van extracellulaire eiwitten door antigeenpresenterende cellen.
2. De opgenomen eiwitten komen in een endosoom terecht.
3. De opgenomen eiwitten worden in een laat endosoom geknipt in peptiden door proteasen. Alleen
bij een lage pH zijn deze proteasen actief.
4. In het ER liggen MHC klasse II klaar. Deze MHC klasse II hebben een zeer korte cytoplasmatische
staart. Daarom is MHC klasse II gebonden aan de invariante keten. Deze keten heeft een langere
3
, cytoplasmatische staart. De invariante keten is daarnaast gebonden aan de peptide-bindingsgroeve
van MHC klasse II, waardoor peptiden die aanwezig zijn in het ER hier niet aan kunnen binden. MHC
klasse II gebonden aan de invariante keten wordt opgenomen in een exocytotische vesicle en via
het TGN getransporteerd naar een vroeg endosoom.
5. In het vroege endosoom wordt de invariante keten gekliefd door proteasen. Hierdoor blijft alleen
het CLIP-fragment van de invariante keten gebonden aan de peptide-bindingsgroeve van MHC
klasse II.
6. Het vroege endosoom fuseert met het late endosoom.
7. Het CLIP-fragment komt vrij van
de peptide-bindingsgroeve,
waardoor peptiden, die
opgenomen zijn in stap 1,
kunnen binden aan MHC klasse
II.***
8. Het beladen MHC klasse II
wordt naar het
plasmamembraan
getransporteerd via een vesicle.
9. De antigeenpresenterende cel
presenteert de peptide via MHC klasse II.
*** Niet elke peptide zal binden aan MHC klasse II. Slechts 5 tot 10% van de peptiden kan binden aan MHC
klasse II. In het late endosomen wordt gekeken/getest wat er kan binden. Dit betekent dat de peptiden die
gepresenteerd worden door een cel afhankelijk is van de MHC klasse I die men heeft.
MHC
MHC locus
Een gemiddelde lichaamscel brengt ongeveer 100.000 MHC-moleculen tot expressie. Ieder individu brengt
op elke lichaamscel (m.u.v. APCs) ongeveer zes verschillende MHC-moleculen tot expressie door co-
dominante expressie. Er bestaan vele verschillende MHC-I en MHC-II allelen (= polymorfisme). Hierdoor
brengt bijna elk individu een unieke combinatie van MHC-moleculen tot expressie op lichaamscellen. Dit
betekent dat het lastig is om een compatibele donor te vinden. Afstotingsreacties worden veroorzaakt
door MHC.
De MHC locus bevat niet alleen genen die coderen voor MHC klasse I en MHC klasse II, maar ook genen die
coderen voor TAP.
MHC klasse I
MHC klasse I komt voor op alle kernhoudende cellen (m.u.v. geslachtscellen). Het presenteert peptiden die
afkomstig zijn van intracellulaire/endogene eiwitten. MHC klasse I bestaat uit een a-keten (zware keten)
en een b2-microglobuline (lichte keten). De peptide-bindingsgroeve is gesloten aan de uiteinden. Hierdoor
passen er peptiden in die bestaan uit ongeveer 8 of 9 aminozuren. De eindstandige aminozuren van de
peptide-bindingsgroeve maken contact met de peptide. De peptiden die gepresenteerd worden door MHC
klasse I wordt bepaald door de eindstandige aminozuren van de peptide-bindingsgroeve.
MHC klasse II
MHC klasse II komt voor op APCs. Het presenteert peptiden die afkomstig zijn van extracellulaire/exogene
eiwitten. MHC klasse II bestaat uit een a- en b-subunit, die vergelijkbaar zijn m.b.t. grootte. De peptide-
bindingsgroeve is open aan de uiteinden. Hierdoor passen er peptiden in die bestaan uit 10/12 tot 15
4
Immunologie
De afweerreactie t.g.v. een virale infectie
Een virus moet eerst het lichaam binnendringen (door slijmvlies en/of
een intacte huid te passeren), waardoor het toegang krijgt tot
onderliggend weefsel.
• Aangeboren immuunsysteem.
1. Productie van cytokines (IFN-a, IFN-b, TNF-a en IL-
12). Dit rekruteert, activeert en stimuleert de
proliferatie van immuuncellen.
2. Antigeenpresenterende cellen (APCs) (= macrofagen,
dendritische cellen en B-cellen) nemen het virus op
en presenteren peptiden van het virus via MHC.
VOORBEELD: Activatie van een dendritische cel
Een hematopoëtische stamcel differentieert via een aantal stappen tot een immature
dendritische cel (iDC). Een iDC is herkenbaar aan korte dendrieten. Een iDC neemt een
antigeen op en breekt het antigeen af tot peptiden. De peptiden worden
gepresenteerd via MHC klasse II.
De iDC is dan overgegaan naar
een fenotypisch mature
dendritische cel met lange
dendrieten. Een fenotypisch
mature dendritische cel migreert
naar de lymfeknoop, terwijl het
verder differentieert. Eenmaal in
de lymfeknoop is er sprake van
een mature dendritische cel. Deze
dendritische cel produceert
cytokines en heeft verscheidene
receptoren op het oppervlak.
3. NK-cellen herkennen en doden geïnfecteerde cellen.
• Adaptieve immuunsysteem.
Activatie van het adaptieve immuunsysteem duurt zo’n
6 dagen. Dit is afhankelijk van APCs.
• Cellulaire immuniteit/Celgemedieerde respons.
Een APC gaat via MHC-klasse-II-peptide-complex
een interactie aan met de T-celreceptor van een
naïeve T-helpercel. De APC produceert
cytokinen IL-12 en IFN-g. De naïeve T-helpercel
wordt hierdoor geactiveerd en differentieert tot
T-helpercel type 1*. De T-helpercel type 1
produceert bepaalde typen lymfokines. Deze
typen lymfokines zorgen voor rekrutering en
stimulering van de proliferatie van cytotoxische
T-cellen**. Geactiveerde cytotoxische T-cellen
gaan via de T-celreceptor een interactie aan met MHC-klasse-I-peptide-complex van
geïnfecteerde cellen. Hierdoor kan apoptose van geïnfecteerde cellen geïnduceerd worden
d.m.v. de secretie van granzymen. Dit leidt tot remming van de productie van nieuwe
virusdeeltjes.
1
, • Humorale immuniteit/Antistofrespons.
Een APC gaat via MHC-klasse-II-peptide-complex een
interactie aan met de T-celreceptor van een naïeve T-
helpercel. De APC produceert cytokine IL-4. De naïeve T-
helpercel wordt hierdoor geactiveerd en differentieert tot T-
helpercel type 2*. De T-helpercel type 2 produceert
bepaalde typen lymfokines. Deze typen lymfokines zorgen
voor rekrutering en stimulering van de proliferatie van B-
cellen**. B-cellen differentiëren tot plasmacellen.
Plasmacellen produceren antistoffen. Antistoffen circuleren
door het bloed. Het kan binden aan een antigeen. Het heeft
de volgende functies:
• Neutraliseren. ® Inactivatie van het antigeen.
• Opsonisatie. ® Verhogen van de
fagocytosecapaciteit.
• Activatie van het complementsysteem. ® Afbraak
van het antigeen.
• Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
(ADCC). ® Doden van geïnfecteerde cellen door NK-cellen.
* Er bestaan twee typen T-helpercellen: T-helpercel type 1 en T-helpercel type 2. De differentiatie tot een
bepaald type T-helpercel is afhankelijk van APC, antigeen, MHC en omgeving.
** De naïeve T-helpercellen, cytotoxische T-cellen en B-cellen die geactiveerd worden t.g.v. van een virale
infectie zijn het beste in staat om specifieke antigenen van het virus te herkennen, doordat deze cellen een
receptor hebben die een hoge affiniteit heeft voor virale peptiden. Alleen deze cellen groeien klonaal. Niet
alle cellen worden effectorcellen. Een klein deel wordt geheugencellen. Deze geheugencellen zorgen
ervoor dat er sneller een effectorespsons ontstaat als men voor een tweede keer in aanraking komt met
hetzelfde antigeen.
Lymfeknoop
T-cellen
De ‘T’ in T-cel is afkomstig van thymus. Er bestaan verschillende typen T-cellen:
• Naïeve T-cellen (CD3+-cellen).
• Cytotoxische T-cellen (CD3+ en CD8+-cellen).
• T-helpercellen (chemokine+, CD3+ en CD4+-cellen).
• Geheugen T-cellen (CD3+-cellen).
2
, Type T-cel Expressie van CCR5 Expressie van CXCR4
Geheugen T-cel Hoog Hoog
Naïeve T-cel Laag Hoog
Actieve T-cel Medium Hoog
Processing van antigenen voor presentatie via MHC/HLA
De peptiden die gepresenteerd worden via MHC klasse I en MHC klasse II zijn afkomstig uit respectievelijk
intracellulair en extracellulair. De route van processing verloopt voor beide MHC klassen verschillend.
Proccessing van antigenen voor MHC klasse I
Intracellulaire/Endogene eiwitten worden gepresenteerd via MHC klasse I op lichaamseigen cellen. Dit
kunnen lichaamseigenen en lichaamsvreemde (virale/tumor) eiwitten zijn. Het beladen van MHC klasse I
vindt plaats in het ER.
1. Intracellulaire eiwitten worden ontvouwen en
door het proteasoom geknipt in peptiden.
2. De ontstane peptiden zijn redelijk groot.
Proteasen/Peptidasen klieven de peptiden in
kleinere peptiden.
3. De kleinere peptiden in het cytosol worden
door een ATP-afhankelijk transport associated
protein (TAP) naar het lumen van het ER
getransporteerd.
4. In het ER wordt MHC klasse I gesynthetiseerd.
Binnenkomende peptiden* met de juiste
lading, conformatie en maat kunnen binden aan MHC klasse I**.
5. Het beladen MHC klasse I is stabiel. Het wordt via het Golgi naar het plasmamembraan
getransporteerd.
6. De lichaamseigen cel presenteert de peptide via MHC klasse I.
* MHC klasse I wordt niet alleen beladen met peptiden die
ontstaan t.g.v. de afbraak van eiwitten door het proteasoom,
maar ook met peptiden die ontstaan t.g.v. klieving van de
signaalsequentie van eiwitten die gesynthetiseerd worden aan
het ER.
** Niet elke peptide zal binden aan MHC. Slechts 5 tot 10% van de peptiden kan binden aan MHC. In het ER
wordt gekeken/getest wat er kan binden. Dit betekent dat de peptiden die gepresenteerd worden door
een cel afhankelijk is van de MHC klasse I die men heeft.
Processing van antigenen voor MHC klasse II
Extracellulaire/Exogene eiwitten worden gepresenteerd via MHC klasse II op antigeenpresenterende
cellen. Het beladen van MHC klasse II vindt plaats in een laat endosoom.
1. Opname van extracellulaire eiwitten door antigeenpresenterende cellen.
2. De opgenomen eiwitten komen in een endosoom terecht.
3. De opgenomen eiwitten worden in een laat endosoom geknipt in peptiden door proteasen. Alleen
bij een lage pH zijn deze proteasen actief.
4. In het ER liggen MHC klasse II klaar. Deze MHC klasse II hebben een zeer korte cytoplasmatische
staart. Daarom is MHC klasse II gebonden aan de invariante keten. Deze keten heeft een langere
3
, cytoplasmatische staart. De invariante keten is daarnaast gebonden aan de peptide-bindingsgroeve
van MHC klasse II, waardoor peptiden die aanwezig zijn in het ER hier niet aan kunnen binden. MHC
klasse II gebonden aan de invariante keten wordt opgenomen in een exocytotische vesicle en via
het TGN getransporteerd naar een vroeg endosoom.
5. In het vroege endosoom wordt de invariante keten gekliefd door proteasen. Hierdoor blijft alleen
het CLIP-fragment van de invariante keten gebonden aan de peptide-bindingsgroeve van MHC
klasse II.
6. Het vroege endosoom fuseert met het late endosoom.
7. Het CLIP-fragment komt vrij van
de peptide-bindingsgroeve,
waardoor peptiden, die
opgenomen zijn in stap 1,
kunnen binden aan MHC klasse
II.***
8. Het beladen MHC klasse II
wordt naar het
plasmamembraan
getransporteerd via een vesicle.
9. De antigeenpresenterende cel
presenteert de peptide via MHC klasse II.
*** Niet elke peptide zal binden aan MHC klasse II. Slechts 5 tot 10% van de peptiden kan binden aan MHC
klasse II. In het late endosomen wordt gekeken/getest wat er kan binden. Dit betekent dat de peptiden die
gepresenteerd worden door een cel afhankelijk is van de MHC klasse I die men heeft.
MHC
MHC locus
Een gemiddelde lichaamscel brengt ongeveer 100.000 MHC-moleculen tot expressie. Ieder individu brengt
op elke lichaamscel (m.u.v. APCs) ongeveer zes verschillende MHC-moleculen tot expressie door co-
dominante expressie. Er bestaan vele verschillende MHC-I en MHC-II allelen (= polymorfisme). Hierdoor
brengt bijna elk individu een unieke combinatie van MHC-moleculen tot expressie op lichaamscellen. Dit
betekent dat het lastig is om een compatibele donor te vinden. Afstotingsreacties worden veroorzaakt
door MHC.
De MHC locus bevat niet alleen genen die coderen voor MHC klasse I en MHC klasse II, maar ook genen die
coderen voor TAP.
MHC klasse I
MHC klasse I komt voor op alle kernhoudende cellen (m.u.v. geslachtscellen). Het presenteert peptiden die
afkomstig zijn van intracellulaire/endogene eiwitten. MHC klasse I bestaat uit een a-keten (zware keten)
en een b2-microglobuline (lichte keten). De peptide-bindingsgroeve is gesloten aan de uiteinden. Hierdoor
passen er peptiden in die bestaan uit ongeveer 8 of 9 aminozuren. De eindstandige aminozuren van de
peptide-bindingsgroeve maken contact met de peptide. De peptiden die gepresenteerd worden door MHC
klasse I wordt bepaald door de eindstandige aminozuren van de peptide-bindingsgroeve.
MHC klasse II
MHC klasse II komt voor op APCs. Het presenteert peptiden die afkomstig zijn van extracellulaire/exogene
eiwitten. MHC klasse II bestaat uit een a- en b-subunit, die vergelijkbaar zijn m.b.t. grootte. De peptide-
bindingsgroeve is open aan de uiteinden. Hierdoor passen er peptiden in die bestaan uit 10/12 tot 15
4
