Samenvatting Stahl's Essential Psychopharmacology - Psychofarmacologie (P_BPSYFAR)

Psychofarmacologie
Samenvatti ng literatuur

Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4th edition.

Chapter 1: Chemical neurotransmission
- Neurotransmissie:
o Anatomische basis van neurotransmissie: neuronen en de connecties (synapsen).
 Complex van synaptische verbindingen tussen neuronen.
 Synapsen kunnen vormen op veel plekken op een neuron.
 Op de dendriet: axodendritische synapsen.
 Op het cellichaam (soma): axosomatische synaps.
 Aan het begin en eind van axonen: axoaxonische synaps.
 Communicatie gaat 1 kant op: van de axon van de ene neuron naar de
dendriet, soma of axon van de tweede neuron (anterograad).
 Presynaptische elementen verschillen van postsynaptische
elementen.
 Neurotransmitter wordt in de presynaptische neuron verpakt en dan
naar de postsynaptische neuron gestuurd.
 Retrograde communicatie: van axon naar soma.
o Neuronen: de cellen van chemische communicatie in de hersenen.
 Verschillende maten en vormen bepalen hun functies. Daarnaast bepaald
locatie in de hersenen de functies.
 Algemene structuur:
 Veel neuronen hebben een unieke structuur, afhankelijk van waar in
de hersenen ze zich bevinden en wat hun functie is.
 Alle neuronen hebben een cellichaam (soma); zo opgezet om
informatie van andere neuronen te ontvangen via dendrieten en
weer informatie naar andere neuronen te sturen via een axon.
- Principes van chemische neurotransmissie:
o 6 belangrijke neurotransmitterssystemen waarop psychotrope medicijnen zich
richten: serotonine, norepinephrine (noradrenaline), dopamine, acetylcholine,
glutamaat en GABA.
o Sommige neurotransmitters lijken sterk op medicijnen en worden “God’s
phramacopeia” genoemd.
 Voorbeeld: de hersenen maken zelf morfine.
o Drugs/medicijnen bootsen vaak de natuurlijke neurotransmitters van de hersenen na
en sommige medicijnen zijn ontdekt voor de natuurlijke neurotransmitter.
o Input voor een neuron kan veel verschillende neurotransmitter van veel verschillende
neurale circuit betrekken.
- Neurotransmissie: klassiek, retrograde en volume
o Klassieke neurotransmissie: begint met elektrisch proces waarin een neuron een
elektrische impuls van het ene deel van de cel naar een andere deel van dezelfde cel
via hun axonen stuurt.
 Deze elektrische impulsen springen niet direct naar een ander neuron.
Klassieke neurotransmissie tussen neuronen houdt in dat één neuron een
chemische boodschapper (neurotransmitter) naar de receptoren van een
tweede neuron stuurt.
 Communicatie tussen synapsen is chemisch, niet elektrisch.

,  Een elektrische impuls in de eerste neuron wordt omgezet in een
chemisch signaal in de synaps tussen de neuronen  excitation-
secretion coupling (eerste stap in chemische neurotransmissie).
o Vindt grotendeels, maar niet uitsluitend, in 1 richting plaats;
van presynaptische axon terminal naar postsynaptische
neuron.
 Tenslotte gaat neurotransmissie verder in het tweede neuron;
chemische informatie van eerste neuron wordt teruggezet in een
elektrische impuls. De chemische informatie van het eerste neuron
brengt een cascade van verdere chemische boodschappen in het
tweede neuron op gang om zo de moleculaire en genetische werking
van die neuron te veranderen.
o Retrograde neurotransmissie: postsynaptische neuronen kunnen ‘terugpraten’ met
het presynaptische neuron.
 Gebeurt door retrograde neurotransmitters.
 Voorbeelden:
 Endocannabinoids: worden gesynthetiseerd in postsynaptische
neuron en vervolgens vrijgelaten en verspreiden terug naar de
presymaptische receptoren.
 NO (nitric oxide).
 Neurotrophic factors, zoals NGF (nerve growth factor).
o Volume neurotransmissie: neurotransmissie zonder synaps, ook wel non-synaptische
diffusie neurotransmissie.
 Chemische boodschappers die door het ene neuron naar het andere
gestuurd worden, kunnen door diffusie overslaan naar plekken die ver van de
synaps liggen.
 Voorbeeld:
 In de prefrontale cortex zijn weinig dopamine heropname
transportpompen, waardoor veel dopamine in de synaps overblijft en
opgenomen zal worden door naburige neuronen.
 Autoreceptoren op monoamine-neuronen: autoreceptoren die de
uitstoot van neurotransmitter in het axonale einde blokkeren.
- Excitation-secretion coupling
o Een elektrische impuls in de eerste (presynaptische neuron) wordt omgezet in een
chemisch signaal bij de synaps. Dit proces wordt excitation-secretion coupling
genoemd.
o Als een elektrische impuls de presynaptische axon terminal bereikt, veroorzaakt het
de uitgifte van de chemische neurotransmitter, die hier opgeslagen is.
o Elektrische impulsen openen ion-kanalen: zowel voltage-gevoelige sodium (natrium)
kanalen, als voltage-gevoelige calcium kanalen.
 De kanalen openen doordat de ionische lading over de neuronale
membranen verandert.
 Als natrium de presynaptische neuron instroomt via natriumkanalen,
beweegt de elektrische lading van het actiepotentiaal langs het axon tot het
de presynaptische zenuwterminal bereikt, waar het calciumkanalen opent.
Calcium stroomt de terminal van de presynaptische neuron in en zorgt ervoor
dat synaptische vesicles geankerd in het membraan hun chemische inhoudt
legen in de synaps.

- Signal transduction cascades

,o Neurotransmissie maakt deel uit van een veel groter proces dan alleen de interactie
van een presynaptisch axon met een postsynaptische neuron. Neurotransmissie kan
gezien worden als communicatie tussen het genoom van de presynaptische neuron
en het genoom van de postsynaptische neuron, en weer terug. Bij een dergelijk
proces zijn lange reeksen chemische berichten betrokken in zowel presynaptische als
postsynaptische neuronen: signaaltransductiecascades.
 De eerste gebeurtenissen vinden plaats in minder dan een seconde, maar de
gevolgen op lange termijn worden veroorzaakt door boodschappers die uren
tot dagen nodig hebben om te activeren.
 Begint met de first-messenger neurotransmitter
gevolgd door meerdere “moleculaire riders”.
 Vier belangrijkste signaaltransductiecascades: G-
eiwit gebonden systemen, ion-kanaal-gebonden
systemen, hormoon-gebonden systemen en
neurotrophin-gebonden systemen (afbeelding).
 Bij alle vier de signaaltransductiecascades wordt
de boodschap doorgeven van een extracellulaire
eerste boodschapper aan een intracellulaire
tweede boodschapper.




  Voor G-eiwit een chemical, voor ion-kanaal een ion. Voor
hormoon wordt een tweede boodschapper gevormd wanneer het
hormoon een receptor vind in het cytoplasma en hieraan bindt om
een hormoon-nuclear complex te vormen. Voor neurotrophin
bestaat er een complexe set van verschillende tweede
boodschappers (o.a. eiwitten).
 Vier elementen van G-eiwit-gekoppelde tweede-boodschapper
systeem:
o De eerste boodschapper is een neurotransmitter.
o Een receptor voor de neurotransmitter die behoort tot de
receptor-superfamilie waarin alle de structuur van zeven
transmembraanregio’s hebben.
o Een G-eiwit dat in staat is zich te binden aan bepaalde
conformaties van de neurotransmitter en aan een
enzymsysteem dat de tweede boodschapper kan
synthetiseren.
o Het enzymsysteem zelf voor de tweede boodschapper.
 Eerste stap: neurotransmitter bindt aan receptor.

,  Zorgt ervoor dat de vorm van de receptor verandert, waardoor het g-
eiwit kan koppelen.
 G-eiwit wordt gekoppeld, waardoor er een nieuw receptor-
neurotransmitter complex vormt.
 Vorm van het g-eiwit verandert, waardoor het kan binden aan een
enzym, dat de tweede boodschapper synthetiseert.
 Enzym zal binden en een tweede boodschapper synthetiseren.
o De vier signaaltransductiecascades beginnen met een andere eerste boodschapper
die bindt aan een unieke receptor, maar zorgen ook voor de activatie van andere
boodschappers.
 Door de veel verschillende signaaltransductiecascades kunnen neuronen op
veel manieren reageren.
 2 ultieme doelen van signaaltransductie: fosforeiwitten (phosphoproteins) en
genen.
 Veel van de tussenstations op de weg naar een gen zijn
fosforeiwitten.
 Eindstation kunnen geactiveerd worden door fosfor te binden of juist
door gebonden fosfor weg te ‘knippen’.
- De ultieme cellulaire functie die neurotransmissie vaak probeert te wijzingen, is genexpressie:
het activeren of uitschakelen van een gen.
o Het is belangrijk om te weten welke signaaltransductiecascade er besproken wordt
en welke specifieke fosforeiwitten werken als boodschappers in de cascade, om te
begrijpen wat het effect van de signaaltransductiecascade is.
o Genen zijn ook het ultieme doel van hormoonsignaaltransductiecascades.

- Moleculaire mechanismen van genexpressie
o Chemische neurotransmissie zorgt voor het creëren van boodschappers die
uiteindelijk transcriptiefactoren activeren die genen activeren.
o De meeste genen hebben twee regio’s: een coderende regio en een regulerende
regio.
 Coderende regio: de template voor het maken van RNA.
 DNA wordt getranscribeerd tot RNA met behulp van RNA
polymerase. Maar polymerase moet geactiveerd worden voordat het
kan werken.
 Regulerende regio: kan polymerase activeren.
 Heeft een enhancer element en een promotor element, die
genexpressie kan initiëren met behulp van transcriptiefactoren.
 Transcriptiefactoren kunnen geactiveerd worden wanneer ze
gefosforyleerd worden (fosfor bindt er aan) en hierdoor kunnen ze
binden aan de regulerende regio van het gen. Binding activeert
polymerase.
 Hierdoor wordt het coderende deel van het gen getranscribeerd naar mRNA.
o Hierna wordt mRNA vertaald naar het bijbehorende eiwit.