Trastornos del metabolismo de la bilirrubina
Las concentraciones de bilirrubina sérica reflejan el equilibrio entre la producción de bilirrubina y
su eliminación hepatobiliar. Desde un punto de vista práctico, las alteraciones asociadas a la
hiperbilirrubinemia (y la ictericia) pueden clasificarse en las categorías generales de trastornos del
metabolismo de la bilirrubina, hepatopatías y obstrucción de las vías biliares. Generalmente se
divide en dos grupos trastornos del metabolismo de la bilirrubina no conjugada y conjugada
Hiperbilirrubinemia no conjugada aislada
Existen tres mecanismos básicos:
1) Aumento de la producción de bilirrubina: Diversos procesos extrahepáticos pueden provocar
un aumento de la producción de bilirrubina. Son la hemólisis, la eritropoyesis ineficaz y la
reabsorción de un hematoma. En estos trastornos, la concentración de bilirrubina en general
no supera los 4-5 mg/dl. También puede producirse ictericia después de transfusiones
masivas de sangre puesto que el aumento de la fragilidad de los eritrocitos almacenados da
lugar a una liberación excesiva de hemoglobina, que puede ser un factor principal que
contribuye a la hiperbilirrubinemia en los pacientes con traumatismos importantes
Los hereditarios incluyen a la esferocitosis, drepanocitosis y deficiencias de enzimas eritrocitarias,
como la de piruvato cinasa y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En tales trastornos, la bilirrubina
sérica rara vez excede 86 µmol/L (5 mg/100 mL). Pueden observarse concentraciones más altas
cuando coexiste algún trastorno funcional hepatocelular o renal, o en las hemólisis agudas, como
ocurre en las crisis drepanocíticas. Cuando se valora la ictericia de los pacientes con hemólisis
crónica es importante recordar que ellos tienen una alta incidencia de litiasis biliar por cálculos
pigmentarios ( como de bilirrubinato cálcico), lo cual aumenta la probabilidad de una
coledocolitiasis como explicación alternativa de la hiperbilirrubinemia. Algunas enfermedades
hemolíticas adquiridas son la anemia hemolítica microangiopática ( es decir, síndrome hemolítico-
urémico), hemoglobonuria paroxistica nocturna, acantocitosis, hemólisis inmunitaria y
parasitosis (p. eJ., paludismo y babesiosis). La eritropoyesis ineficaz se observa en las deficiencias
de cobalamina, folato y hierro. La resorción de hematomas y las transfusiones sanguíneas masivas
pueden aumentar la liberación de hemoglobina y la síntesis excesiva de bilirrubina. Si no hay
hemólisis, el médico debe pensar en un problema relacionado con la captación o conjugación de
la bilirrubina en el hígado. Fármacos, como la rifampicina y el probenecid, pueden producir
hiperbilirrubinemia no conJugada al disminuir la captación hepática de la bihrrub1na. Se observa
una menor conjugación de la bilirrubina en tres trastornos hereditarios: en los tipos I y 11 del
síndrome de Crigler-Najjar y en el síndrome de Gilbert. El síndrome de Crigler-Najjar de tipo I es
bastante raro, propio de recién nacidos, caracterizado por ictericia intensa (bilirrubina >342
µmol/L [>20 mg/100 mL]) y lesiones neurológicas originadas por la ictericia nuclear ( encefalopatía
bilirrubínica), y que con frecuencia ocasiona la muerte en la lactancia o la infancia. Tales pacientes
carecen por completo de la actividad de la enzima UDPGT; son totalmente incapaces de conjugar
la bilirrubina y, por tanto, no la eliminan. _El síndrome de _ Crigler-Najjar de tipo II es un poco
, más frecuente que el tipo l. Los pacientes llegan a la edad adulta con cifras de bilirrubina que
oscilan entre 103 a 428 µmol/L ( 6 y 25 mg/100 mL). En este caso, las mutaciones del gen UD PGT
de bilirrubina disminuyen (por lo general general general pero no anulan del todo la actividad de
la enzima. La actividad de esta enzima puede potenciarse al administrar fenobarbital, que puede
disminuir las concentraciones de bilirrubina sérica en estos pacientes. Pese a la ictericia notable,
los pacientes suelen alcanzar la vida adulta, aunque pueden ser más sensibles a la ictericia nuclear
si sufren el estrés de una enfermedad intercurrente o una intervencion quirurgica. El síndrome de
Gilbert se caracteriza también por la conjugación deficiente de la bilirrubina por una menor
actividad de la UDPGT reducida (por lo regular de 10-35%). Las personas con dicho síndrome
muestran hiperbilirrubinemia no conjugada leve, con concentración sérica casi siempre
Las mutaciones en la región codificadora de UGT1A1 son responsables del síndrome de Crigler-
Najjar1,5. En el tipo I no existe actividad de la B-UGT y la hiperbilirrubinemia no conjugada
marcada es evidente poco tiempo después del nacimiento. Puesto que la bilirrubina no conjugada
puede atravesar la barrera hematoencefálica, en los pacientes con síndrome de Crigler-Najjar de
tipo I se acumula bilirrubina en el cerebro (ictericia nuclear) y los efectos neurotóxicos resultantes
pueden causar la muerte. Es necesaria la fototerapia para prevenir la ictericia nuclear, y el TH
puede salvar la vida. Por el contrario, en las personas con síndrome de Crigler-Najjar de tipo II
disminuye (pero no desaparece) la actividad de la B-UGT, y las concentraciones séricas de
bilirrubina son más bajas que en los pacientes con síndrome de tipo I. Los pacientes con síndrome
de Crigler-Najjar de tipo II no están enfermos durante el periodo neonatal y es posible que el
trastorno no se diagnostique hasta el principio de la infancia. La mayoría de estos pacientes
pueden tratarse con éxito con fenobarbital, un agonista del receptor constitutivo de androstano
CAR, que aumenta la expresión de UGT1A115. Con el tratamiento con fenobarbital, las
concentraciones séricas de bilirrubina generalmente disminuyen hasta el rango de 2 a 5 mg/dl. Un
trastorno relacionado del metabolismo de la bilirrubina es la ictericia fisiológica del recién nacido,
que está causada por el retraso congénito de la expresión de B-UGT y, por lo general, se resuelve
rápidamente en el periodo neonatal. Puede ser necesario un breve curso de fototerapia para
prevenir la ictericia nuclear. La B-UGT es inhibida competitivamente por los inhibidores de la
proteasa retrovirales atazanavir e indinavir, que producen hiperbilirrubinemia en más del 25% de
los pacientes que reciben estos fármacos. Los pacientes con síndrome de Gilbert al parecer tienen
más riesgo de sufrir esta complicación
2) Disminución de la captación hepatocelular de bilirrubina no conjugada: Algunos fármacos
pueden interferir en la captación hepatocelular de bilirrubina. Por ejemplo, el antibiótico
rifampicina y el inmunodepresor ciclosporina A inhiben competitivamente la proteína de
transporte sinusoidal OATP1B1 y se los ha relacionado con la presencia de hiperbilirrubinemia no
conjugada12, aunque se ha puesto en duda la importancia clínica de este mecanismo en relación
con la hiperbilirrubinemia no conjugada
3) disminución de la conjugación de la bilirrubina por los hepatocitos: Tres trastornos
hereditarios autosómicos de hiperbilirrubinemia no conjugada se deben a alteraciones de la
conjugación de la bilirrubina por los hepatocito. El más frecuente es el síndrome de Gilbert, que
Las concentraciones de bilirrubina sérica reflejan el equilibrio entre la producción de bilirrubina y
su eliminación hepatobiliar. Desde un punto de vista práctico, las alteraciones asociadas a la
hiperbilirrubinemia (y la ictericia) pueden clasificarse en las categorías generales de trastornos del
metabolismo de la bilirrubina, hepatopatías y obstrucción de las vías biliares. Generalmente se
divide en dos grupos trastornos del metabolismo de la bilirrubina no conjugada y conjugada
Hiperbilirrubinemia no conjugada aislada
Existen tres mecanismos básicos:
1) Aumento de la producción de bilirrubina: Diversos procesos extrahepáticos pueden provocar
un aumento de la producción de bilirrubina. Son la hemólisis, la eritropoyesis ineficaz y la
reabsorción de un hematoma. En estos trastornos, la concentración de bilirrubina en general
no supera los 4-5 mg/dl. También puede producirse ictericia después de transfusiones
masivas de sangre puesto que el aumento de la fragilidad de los eritrocitos almacenados da
lugar a una liberación excesiva de hemoglobina, que puede ser un factor principal que
contribuye a la hiperbilirrubinemia en los pacientes con traumatismos importantes
Los hereditarios incluyen a la esferocitosis, drepanocitosis y deficiencias de enzimas eritrocitarias,
como la de piruvato cinasa y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En tales trastornos, la bilirrubina
sérica rara vez excede 86 µmol/L (5 mg/100 mL). Pueden observarse concentraciones más altas
cuando coexiste algún trastorno funcional hepatocelular o renal, o en las hemólisis agudas, como
ocurre en las crisis drepanocíticas. Cuando se valora la ictericia de los pacientes con hemólisis
crónica es importante recordar que ellos tienen una alta incidencia de litiasis biliar por cálculos
pigmentarios ( como de bilirrubinato cálcico), lo cual aumenta la probabilidad de una
coledocolitiasis como explicación alternativa de la hiperbilirrubinemia. Algunas enfermedades
hemolíticas adquiridas son la anemia hemolítica microangiopática ( es decir, síndrome hemolítico-
urémico), hemoglobonuria paroxistica nocturna, acantocitosis, hemólisis inmunitaria y
parasitosis (p. eJ., paludismo y babesiosis). La eritropoyesis ineficaz se observa en las deficiencias
de cobalamina, folato y hierro. La resorción de hematomas y las transfusiones sanguíneas masivas
pueden aumentar la liberación de hemoglobina y la síntesis excesiva de bilirrubina. Si no hay
hemólisis, el médico debe pensar en un problema relacionado con la captación o conjugación de
la bilirrubina en el hígado. Fármacos, como la rifampicina y el probenecid, pueden producir
hiperbilirrubinemia no conJugada al disminuir la captación hepática de la bihrrub1na. Se observa
una menor conjugación de la bilirrubina en tres trastornos hereditarios: en los tipos I y 11 del
síndrome de Crigler-Najjar y en el síndrome de Gilbert. El síndrome de Crigler-Najjar de tipo I es
bastante raro, propio de recién nacidos, caracterizado por ictericia intensa (bilirrubina >342
µmol/L [>20 mg/100 mL]) y lesiones neurológicas originadas por la ictericia nuclear ( encefalopatía
bilirrubínica), y que con frecuencia ocasiona la muerte en la lactancia o la infancia. Tales pacientes
carecen por completo de la actividad de la enzima UDPGT; son totalmente incapaces de conjugar
la bilirrubina y, por tanto, no la eliminan. _El síndrome de _ Crigler-Najjar de tipo II es un poco
, más frecuente que el tipo l. Los pacientes llegan a la edad adulta con cifras de bilirrubina que
oscilan entre 103 a 428 µmol/L ( 6 y 25 mg/100 mL). En este caso, las mutaciones del gen UD PGT
de bilirrubina disminuyen (por lo general general general pero no anulan del todo la actividad de
la enzima. La actividad de esta enzima puede potenciarse al administrar fenobarbital, que puede
disminuir las concentraciones de bilirrubina sérica en estos pacientes. Pese a la ictericia notable,
los pacientes suelen alcanzar la vida adulta, aunque pueden ser más sensibles a la ictericia nuclear
si sufren el estrés de una enfermedad intercurrente o una intervencion quirurgica. El síndrome de
Gilbert se caracteriza también por la conjugación deficiente de la bilirrubina por una menor
actividad de la UDPGT reducida (por lo regular de 10-35%). Las personas con dicho síndrome
muestran hiperbilirrubinemia no conjugada leve, con concentración sérica casi siempre
Las mutaciones en la región codificadora de UGT1A1 son responsables del síndrome de Crigler-
Najjar1,5. En el tipo I no existe actividad de la B-UGT y la hiperbilirrubinemia no conjugada
marcada es evidente poco tiempo después del nacimiento. Puesto que la bilirrubina no conjugada
puede atravesar la barrera hematoencefálica, en los pacientes con síndrome de Crigler-Najjar de
tipo I se acumula bilirrubina en el cerebro (ictericia nuclear) y los efectos neurotóxicos resultantes
pueden causar la muerte. Es necesaria la fototerapia para prevenir la ictericia nuclear, y el TH
puede salvar la vida. Por el contrario, en las personas con síndrome de Crigler-Najjar de tipo II
disminuye (pero no desaparece) la actividad de la B-UGT, y las concentraciones séricas de
bilirrubina son más bajas que en los pacientes con síndrome de tipo I. Los pacientes con síndrome
de Crigler-Najjar de tipo II no están enfermos durante el periodo neonatal y es posible que el
trastorno no se diagnostique hasta el principio de la infancia. La mayoría de estos pacientes
pueden tratarse con éxito con fenobarbital, un agonista del receptor constitutivo de androstano
CAR, que aumenta la expresión de UGT1A115. Con el tratamiento con fenobarbital, las
concentraciones séricas de bilirrubina generalmente disminuyen hasta el rango de 2 a 5 mg/dl. Un
trastorno relacionado del metabolismo de la bilirrubina es la ictericia fisiológica del recién nacido,
que está causada por el retraso congénito de la expresión de B-UGT y, por lo general, se resuelve
rápidamente en el periodo neonatal. Puede ser necesario un breve curso de fototerapia para
prevenir la ictericia nuclear. La B-UGT es inhibida competitivamente por los inhibidores de la
proteasa retrovirales atazanavir e indinavir, que producen hiperbilirrubinemia en más del 25% de
los pacientes que reciben estos fármacos. Los pacientes con síndrome de Gilbert al parecer tienen
más riesgo de sufrir esta complicación
2) Disminución de la captación hepatocelular de bilirrubina no conjugada: Algunos fármacos
pueden interferir en la captación hepatocelular de bilirrubina. Por ejemplo, el antibiótico
rifampicina y el inmunodepresor ciclosporina A inhiben competitivamente la proteína de
transporte sinusoidal OATP1B1 y se los ha relacionado con la presencia de hiperbilirrubinemia no
conjugada12, aunque se ha puesto en duda la importancia clínica de este mecanismo en relación
con la hiperbilirrubinemia no conjugada
3) disminución de la conjugación de la bilirrubina por los hepatocitos: Tres trastornos
hereditarios autosómicos de hiperbilirrubinemia no conjugada se deben a alteraciones de la
conjugación de la bilirrubina por los hepatocito. El más frecuente es el síndrome de Gilbert, que
