Casus 3; ontstoken vet?
Leerdoelen
1) Vetmetabolisme
2) Verstoorde lipidenhuishouding
3) Hoe ontstaat inflammatie door vetopstapeling en wat zijn de gevolgen?
4) Hoe leidt inflammatie tot insulineresistentie (diabetes type 2)?
- Effecten op celniveau (oxidatieve stress etc.)
Uitwerken leerdoelen
1) Vetmetabolisme
Lipogenese
Er is een continue omzetting van triglyceriden in vetweefsel. De nieuwe vetten worden
opgeslagen voor later gebruik, terwijl opgeslagen vetten worden afgebroken en aan het
bloed worden afgegeven. Die uitstulping van vetweefsel van vandaag bevat dan ook andere
vetmoleculen dan een maand geleden. Glycerol en vetzuren uit voedingsvetten die niet
direct nodig zijn voor energie, worden gerecombineerd tot triglyceriden en opgeslagen.
Ongeveer 50% komt terecht in het onderhuidse weefsel en de rest wordt opgeslagen in
andere vetdepots van het lichaam. Triglyceride synthese, of lipogenese, vindt plaats
wanneer de cellulaire ATP- en glucosespiegels hoog zijn. Overtollig ATP leidt ook tot een
accumulatie van acetyl-CoA en glyceraldehyde 3-PO4, twee tussenproducten van het
glucosemetabolisme die anders in de Krebs cyclus zouden worden opgenomen. Maar
wanneer deze twee metabolieten in overmaat aanwezig zijn, worden ze geleid naar routes
voor de synthese van triglyceriden. Acetyl-CoA moleculen worden samen gecondenseerd en
vormen vetzuurketens die twee koolstofatomen tegelijk laten groeien. Omdat acetyl-CoA,
een tussenproduct in glucosekatabolisme, ook het startpunt is voor vetzuur synthese, wordt
glucose makkelijk omgezet in vet. Glyceraldehyde 3-PO4 wordt omgezet in glycerol, dat
daarna wordt gecondenseerd met vetzuren om triglyceriden te vormen.
Lipolyse
Lipolyse is de afbraak van opgeslagen vetten in glycerol en vetzuren en is in wezen
omgekeerde lipogenese. De vetzuren en glycerol worden afgegeven aan het bloed, wat
ervoor zorgt dat organen continu toegang hebben tot vette brandstoffen voor aerobe
ademhaling. De lever, hartspier en rustende skeletspieren geven eigenlijk de voorkeur aan
vetzuren als energiebrandstof (figuur 1).
Absorptie
Enzymatische vetvertering wordt uitgevoerd door lipasen, enzymen die twee vetzuren uit elk
triglyceriden verwijderen. Het resultaat is één monoglyceride en twee vrije vetzuren. De
fosfolipiden worden verteerd door pancreas fosfolipase. Vrij cholesterol moet worden
verteerd voordat het wordt opgenomen. Vertering wordt bemoeilijkt door het feit dat de
meeste lipiden niet bijzonder oplosbaar zijn in water. Als gevolg hiervan bevat de waterige
chymus die de maag verlaat een grove emulsie van grote vetdruppels, die een kleiner
oppervlak hebben dan kleinere deeltjes in verhouding. Omdat het beschikbare oppervlak
voor enzymatische vetvertering te vergroten, scheidt de lever galzouten af in de dunne
darm. Galzouten helpen de grove emulsie af te breken, in kleinere, stabielere deeltjes.
, Galzouten zijn, net als fosfolipiden van celmembranen, amfipathisch (zowel hydrofoob als
hydrofiel). De hydrofobe gebieden van galzouten associëren met het oppervlak van lipide
druppeltjes, terwijl de polaire zijketens interactie met water aangaan, waardoor een stabiele
emulsie van kleine, in water oplosbare vetdruppeltjes ontstaat. De galzouten van de
darmemulsie bemoeilijkt echter de spijsvertering, omdat lipase niet de galzouten kan
doordringen. Om deze reden vereist de vetvertering ook colipase, een eiwit-cofactor die door
de pancreas wordt uitgescheiden. Colipase verdringen sommige galzouten, waardoor lipase
toegang krijgt tot de vetten in de galzoutlaag. Naarmate de enzymatische en mechanische
vertering vordert, vormen vetzuren, galzouten, monoglyceriden, fosfolipiden en cholesterol
kleine schijfvormige micellen. Micellen komen dan dicht bij de enterocyten die hem lumen
van de dunne darm bekleden.
Omdat vetten lipofiel zijn, worden veel vetten voornamelijk geabsorbeerd door eenvoudige
diffusie. Vetzuren en monoglyceriden komen uit hun micellen en diffunderen over het apicale
membraan in de epitheelcellen. Zodra monoglyceriden en vetzuren zich in de enterocyt
bevinden, gaan ze naar het gladde ER, waar ze recombineren tot triglyceriden. De
triglyceriden voegen zich vervolgens bij cholesterol en eiwitten om grote vetdruppeltjes te
vormen die chylomicronen worden genoemd. Vanwege hun grootte moeten chylomicronen
worden verpakt in secretoire blaasjes en de cel verlaten door exocytose. De grote omvang
van chylomicronen verhindert ook dat ze het basaalmembraan passeren om haarvaten
binnen te gaan. In plaats daarvan worden chylomicronen geabsorbeerd in
lactealen, de lymfevaten in villi. Chylomicronen gaan door het lymfestelsel en komen
uiteindelijk in het veneuze bloed terecht net voordat het in het hart dringt. Sommige korte
vetzuren worden niet geassembleerd tot chylomicronen. Deze vetzuren kunnen daarom het
capillaire basaalmembraan passeren en direct in het bloed terechtkomen (figuur 2).
Transport
De meeste chylomicronen worden uit het circulerende bloed verwijderd als ze door de
haarvaten van verschillende weefsels gaan, vooral vetweefsel, skeletspieren en hart. Deze
weefsels synthetiseren het enzym lipoproteïne lipase, dat naar het oppervlak van capillaire
endotheelcellen wordt getransporteerd, waar het de triglyceriden van chylomicronen
hydrolyseert wanneer ze in contact komen met de endotheelwand, waardoor vetzuren en
glycerol vrijkomen. De vetzuren die vrijkomen uit de chylomicronen, zijn zeer mengbaar met
de membranen van de cellen en diffunderen in de vetcellen van het vetweefsel en de
spiercellen. Eenmaal in deze cellen kunnen de vetzuren worden gebruikt als brandstof of
opnieuw worden gesynthetiseerd tot triglyceriden, waarbij nieuwe glycerol wordt geleverd
door de metabolische processen van de opslagcellen. In de lever worden chylomicronen
opgenomen door LDL-receptoren.
Wanneer vet dat in het vetweefsel is opgeslagen, elders in het lichaam moet worden
gebruikt om energie te leveren, moet het eerst van het vetweefsel naar andere weefsels
worden getransporteerd. Het wordt voornamelijk getransporteerd in de vorm van vrije
vetzuren. Dit transport wordt bereikt door hydrolyse van de triglyceriden terug in vetzuren en
glycerol. Bij het verlaten van vetcellen ioniseren vetzuren sterk in het plasma en het ionische
deel combineert onmiddellijk met albumine moleculen van de plasma eiwitten. De op deze
manier gebonden vetzuren worden vrije vetzuren genoemd.
Leerdoelen
1) Vetmetabolisme
2) Verstoorde lipidenhuishouding
3) Hoe ontstaat inflammatie door vetopstapeling en wat zijn de gevolgen?
4) Hoe leidt inflammatie tot insulineresistentie (diabetes type 2)?
- Effecten op celniveau (oxidatieve stress etc.)
Uitwerken leerdoelen
1) Vetmetabolisme
Lipogenese
Er is een continue omzetting van triglyceriden in vetweefsel. De nieuwe vetten worden
opgeslagen voor later gebruik, terwijl opgeslagen vetten worden afgebroken en aan het
bloed worden afgegeven. Die uitstulping van vetweefsel van vandaag bevat dan ook andere
vetmoleculen dan een maand geleden. Glycerol en vetzuren uit voedingsvetten die niet
direct nodig zijn voor energie, worden gerecombineerd tot triglyceriden en opgeslagen.
Ongeveer 50% komt terecht in het onderhuidse weefsel en de rest wordt opgeslagen in
andere vetdepots van het lichaam. Triglyceride synthese, of lipogenese, vindt plaats
wanneer de cellulaire ATP- en glucosespiegels hoog zijn. Overtollig ATP leidt ook tot een
accumulatie van acetyl-CoA en glyceraldehyde 3-PO4, twee tussenproducten van het
glucosemetabolisme die anders in de Krebs cyclus zouden worden opgenomen. Maar
wanneer deze twee metabolieten in overmaat aanwezig zijn, worden ze geleid naar routes
voor de synthese van triglyceriden. Acetyl-CoA moleculen worden samen gecondenseerd en
vormen vetzuurketens die twee koolstofatomen tegelijk laten groeien. Omdat acetyl-CoA,
een tussenproduct in glucosekatabolisme, ook het startpunt is voor vetzuur synthese, wordt
glucose makkelijk omgezet in vet. Glyceraldehyde 3-PO4 wordt omgezet in glycerol, dat
daarna wordt gecondenseerd met vetzuren om triglyceriden te vormen.
Lipolyse
Lipolyse is de afbraak van opgeslagen vetten in glycerol en vetzuren en is in wezen
omgekeerde lipogenese. De vetzuren en glycerol worden afgegeven aan het bloed, wat
ervoor zorgt dat organen continu toegang hebben tot vette brandstoffen voor aerobe
ademhaling. De lever, hartspier en rustende skeletspieren geven eigenlijk de voorkeur aan
vetzuren als energiebrandstof (figuur 1).
Absorptie
Enzymatische vetvertering wordt uitgevoerd door lipasen, enzymen die twee vetzuren uit elk
triglyceriden verwijderen. Het resultaat is één monoglyceride en twee vrije vetzuren. De
fosfolipiden worden verteerd door pancreas fosfolipase. Vrij cholesterol moet worden
verteerd voordat het wordt opgenomen. Vertering wordt bemoeilijkt door het feit dat de
meeste lipiden niet bijzonder oplosbaar zijn in water. Als gevolg hiervan bevat de waterige
chymus die de maag verlaat een grove emulsie van grote vetdruppels, die een kleiner
oppervlak hebben dan kleinere deeltjes in verhouding. Omdat het beschikbare oppervlak
voor enzymatische vetvertering te vergroten, scheidt de lever galzouten af in de dunne
darm. Galzouten helpen de grove emulsie af te breken, in kleinere, stabielere deeltjes.
, Galzouten zijn, net als fosfolipiden van celmembranen, amfipathisch (zowel hydrofoob als
hydrofiel). De hydrofobe gebieden van galzouten associëren met het oppervlak van lipide
druppeltjes, terwijl de polaire zijketens interactie met water aangaan, waardoor een stabiele
emulsie van kleine, in water oplosbare vetdruppeltjes ontstaat. De galzouten van de
darmemulsie bemoeilijkt echter de spijsvertering, omdat lipase niet de galzouten kan
doordringen. Om deze reden vereist de vetvertering ook colipase, een eiwit-cofactor die door
de pancreas wordt uitgescheiden. Colipase verdringen sommige galzouten, waardoor lipase
toegang krijgt tot de vetten in de galzoutlaag. Naarmate de enzymatische en mechanische
vertering vordert, vormen vetzuren, galzouten, monoglyceriden, fosfolipiden en cholesterol
kleine schijfvormige micellen. Micellen komen dan dicht bij de enterocyten die hem lumen
van de dunne darm bekleden.
Omdat vetten lipofiel zijn, worden veel vetten voornamelijk geabsorbeerd door eenvoudige
diffusie. Vetzuren en monoglyceriden komen uit hun micellen en diffunderen over het apicale
membraan in de epitheelcellen. Zodra monoglyceriden en vetzuren zich in de enterocyt
bevinden, gaan ze naar het gladde ER, waar ze recombineren tot triglyceriden. De
triglyceriden voegen zich vervolgens bij cholesterol en eiwitten om grote vetdruppeltjes te
vormen die chylomicronen worden genoemd. Vanwege hun grootte moeten chylomicronen
worden verpakt in secretoire blaasjes en de cel verlaten door exocytose. De grote omvang
van chylomicronen verhindert ook dat ze het basaalmembraan passeren om haarvaten
binnen te gaan. In plaats daarvan worden chylomicronen geabsorbeerd in
lactealen, de lymfevaten in villi. Chylomicronen gaan door het lymfestelsel en komen
uiteindelijk in het veneuze bloed terecht net voordat het in het hart dringt. Sommige korte
vetzuren worden niet geassembleerd tot chylomicronen. Deze vetzuren kunnen daarom het
capillaire basaalmembraan passeren en direct in het bloed terechtkomen (figuur 2).
Transport
De meeste chylomicronen worden uit het circulerende bloed verwijderd als ze door de
haarvaten van verschillende weefsels gaan, vooral vetweefsel, skeletspieren en hart. Deze
weefsels synthetiseren het enzym lipoproteïne lipase, dat naar het oppervlak van capillaire
endotheelcellen wordt getransporteerd, waar het de triglyceriden van chylomicronen
hydrolyseert wanneer ze in contact komen met de endotheelwand, waardoor vetzuren en
glycerol vrijkomen. De vetzuren die vrijkomen uit de chylomicronen, zijn zeer mengbaar met
de membranen van de cellen en diffunderen in de vetcellen van het vetweefsel en de
spiercellen. Eenmaal in deze cellen kunnen de vetzuren worden gebruikt als brandstof of
opnieuw worden gesynthetiseerd tot triglyceriden, waarbij nieuwe glycerol wordt geleverd
door de metabolische processen van de opslagcellen. In de lever worden chylomicronen
opgenomen door LDL-receptoren.
Wanneer vet dat in het vetweefsel is opgeslagen, elders in het lichaam moet worden
gebruikt om energie te leveren, moet het eerst van het vetweefsel naar andere weefsels
worden getransporteerd. Het wordt voornamelijk getransporteerd in de vorm van vrije
vetzuren. Dit transport wordt bereikt door hydrolyse van de triglyceriden terug in vetzuren en
glycerol. Bij het verlaten van vetcellen ioniseren vetzuren sterk in het plasma en het ionische
deel combineert onmiddellijk met albumine moleculen van de plasma eiwitten. De op deze
manier gebonden vetzuren worden vrije vetzuren genoemd.
