Hoorcollege 1
ADME
- Absorptie: opname uit het maagdarmkanaal
- Distributie: verdeling over de weefsels
- Metabolisme: afbraak door enzym in de lever (biotransformatie)
- Excretie: uitscheiding van het onveranderde geneesmiddel in de urine, gal of
uitwerpselen
Eliminatie-processen: metabolisme en excretie samen
Compartiment van lichaam: een verzameling van weefsels die in zeer snel evenwicht met
elkaar zijn, zodat het tijdsverloop in alle weefsels gelijk zal zijn
Farmacokinetiek (PK): de wiskundige beschrijving van het tijdsverloop van de hoeveelheid of
concentratie van een geneesmiddel in het lichaam → wat doet het lichaam met
geneesmiddel: hoe snel opgenomen, verdeeld en weer uitgescheiden (tijdsverloop van
inwendige concentratie)
- na orale opname neemt de concentratie in het bloed met bepaalde snelheid toe →
tot maximum
- daarna wordt de stof weer verwijderd door eliminatie-processen
- niet te hoge piekconcentraties: schadelijke effecten
- opname is afhankelijk van toedieningsvorm
- opname snelheid mag niet te langzaam: geen werkzame concentratie bereikt
Farmacodynamiek (PD): wat doet het geneesmiddel met lichaam op moleculair/cellulair
niceau (binden aan receptor of drug-target worden farmacologische processen in werking
gezet) (intensiteit van biologische activiteit)
- concentratie-afhankelijkheid van farmacologische effect onderzocht
- bindingsaffiniteit wordt gekwantificeerd
- hoge affiniteit: receptor bezet bij lage concentratie
PK-PD: tijdsverloop effect
parenteraal: injectie, infuus
enteraal: oraal
Farmacokinetiek formule: tijdsverloop dosis/concentratie
- dosis invullen en tijdstip
- de plasma-concentratie is uitkomst
- werkingsduur van bepaalde dosis bepalen (concentratie is boven drempelwaarde)
- piekconcentratie kan berekend worden (Cmax)
Orale toediening ADME-processen
- via mond en maag naar dunne-darm
- dunne-darm heeft een laag darmcellen die dicht op elkaar liggen → om opgenomen
te worden eerst de darmcellen passeren
, - efflux-pompen kunnen het opnemen tegengaan en enzymen kunnen stof afbreken
- peptides en eiwitten kunnen dus niet oraal
- na passeren darmwand: in bloed terecht → via poortader naar lever
- in lever worden stoffen gemetaboliseerd of in de gal uitgescheiden
- als bloed de lever verlaat komt de stof in de algemene circulatie terecht en verdelen
over weefsels
- in weefsels weer eliminatieporcessen
biologisch beschikbare fractie: fractie die in weefsel terecht komt
rectale toediening via een zet-pil
- het bloed dat het rectum doorbloedt gaat rechtstreeks naar de circulatie, en dus niet
via de lever.
- relatief kleine oppervlakte van het rectum dus de opnamesnelheid is relatief
langzaam.
- Gebruik van rectale toediening kan (ook) worden gebruikt als iemand buiten
bewustzijn is (en daardoor niet kan slikken) of als een geneesmiddel braakneigingen
opwekt
Enterale toediening: via maagdarm kanaal
Parenterale toedieningsroutes
- Percutaan: middels een zalf of pleister wordt het geneesmiddel toegediend. Vanwege
de dikte van de huid en de relatief lage doorbloeding zal dit tot een relatief traag
verschijnen in het bloed leiden.
- Intraveneus: het geneesmiddel wordt via een bolus-injectie rechtstreeks in de
bloedbaan gebracht. of via infuus m.b.v. een infusiepomp het geneesmiddel
gelijkmatig over een langere periode wordt toegediend.
Intraveneus bolus injectie voor en nadelen:
Voordeel: snel begin van farmacologische werking (dus voorkeurroute in acute situaties);
100% van het toegediende geneesmiddel is biologisch beschikbaar.
Nadeel: onprettig, en hoge piekconcentratie direct na injectie, met kans op bijwerkingen.
Injectie kan alleen met fysiologisch zout: het geneesmiddel moet dus goed wateroplosbaar
zijn
Intraveneus infuus voor en nadelen
- Voordeel: met een infuus kan de concentratie in het bloed over lange periode
constant worden gehouden. Dit moet worden gebruikt als het verschil tussen de
farmacologisch werkzame en toxische concentraties klein is, zoals bij veel
antikanker-geneesmiddelen het geval is
Intramusculair: geneesmiddelen die nauwelijks wateroplosbaar zijn, kunnen worden opgelost
in een olie. In dit geval kan het in de bilspier worden geïnjecteerd. Door
de goede doorbloeding van spieren wordt de geïnjecteerde stof via de bloedstroom
opgenomen.
,Intrathecaal: met een ruggenprik kan een geneesmiddel rechtstreeks aan het centraal
zenuwstelsel worden toegediend.
Inhalatie: astma-patiënten kunnen anti-astma-geneesmiddelen aan zichzelf toedienen m.b.v.
‘puffers’.
Subcutaan: in het geval van subcutane toediening wordt een geneesmiddel toegediend door
onderhuidse injectie
Sublinguaal: het geneesmiddel wordt onder de tong gehouden (dus niet doorgeslikt!). Door
de goede doorbloeding van de mond kunnen goed permeabele stoffen snel
in de circulatie worden opgenomen, zonder passage van de lever.
kosten verdeling R&D
- 40% voor drug discovery en preclinical development samen
- 60% voor clinical development fase: vrijwilligers, patiënten en artsen moeten betaald
worden
Redenen waarom 90% van geneesmiddelen falen in ‘clinical development' fase
- farmacokinetiek: te lage biologische beschikbaarheid van orale dosis door afbraak
door lever, te korte werkingsduur door snelle eliminatie, grotere verschillen in
farmacokinetiek tussen patiënten
- Efficacy: het kandidaat-geneesmiddel blijkt in de patiënten-studies geen
werkzaamheid te vertonen groter dan een placebo.
- Formulation: gerelateerd aan farmacokinetiek; sommige potente geneesmiddelen zijn
zo slecht oplosbaar dat het niet lukt een toedieningsvorm (‘formulering’) te
ontwikkelen waarbij de stof toch in oplosbare toestand in het lichaam kan worden
opgenomen
- Clinical safety: geen toxiciteit bij in vivo testen maar wel in de mens
- Toxicology: op het moment dat het geneesmiddel al aan vrijwilligers of patiënten
wordt toegediend, vinden soms nog langdurige proef dierstudies plaats (nonclinical
studies). als er nog schadelijke effecten ontdekt worden → stoppen met klinische
studies
- Commercial: een concurrent heeft net al een goed geneesmiddel op de markt
gebracht waardoor de concurrentiepositie te slecht is om de (verdere)
ontwikkelingskosten nog terug te verdienen
- Costs of goods: de kosten voor productie van het geneesmiddel zijn te hoog.
Drug discovery in vitro studies
- aandacht aan ADME om problemen te voorkomen
- Drug-like: als moleculaire parameters van nieuw ontworpen molecuul zich binnen de
grenzen bevinden (om oraal toegediend te worden)
- maximale potentie en selectiviteit
- minimale (geno)toxiciteit
Drug-likeness parameters
- Molecuulgewicht MW
- Aantal waterstofbrug donoren/acceptoren HBD / HBA
- Polair oppervlakte PSA
, - Flexibiliteit (roteerbare bindingen)
- Zuur / base-eigenschap pKa
- Wateroplosbaarheid logS
- Vetoplosbaarheid logP
- Permeabiliteit Pe
- Metabole stabiliteit
SwissADME: website om ADME-eigenschappen van nieuw molecuul te voorspellen
- molecuul tekenen en SMILES wordt berekent
- SMILES: lineaire notatie van een chemische structuur die vaak wordt gebruikt in
statistische analysen van moleculen
Lipinski rule of 5
Molecuulgewicht moet kleiner zijn dan 500
Log P (maat voor vetoplosbaarheid) moet kleiner zijn dan 5
Aantal waterstofbrug-donoren moet kleiner zijn dan 5
Aantal waterstofbrug-acceptoren moeten kleiner zijn dan 10 (= 2 x 5)
Voorspellingen voor farmacokinetiek
- GI Absorption: voorspelling of de stof snel kan worden opgenomen vanuit het
maagdarmkanaal (gastrointestinal tract = GI tract)
- BBB Permeant: voorspelling of de stof de bloed-hersen barrière (blood-brain-barrier
= BBB) kan passeren
- P-gp substraat. voorspelling of een efflux-pomp in de darmcellen de stof zal
tegenhouden
Metabole-stabiliteit studies
- kijken hoe snel stof door lever-enzymen wordt afgebroken
Preclinical development → proefdierstudies
- ‘drug-candidates’
- veiligheid testen
- ‘Safety pharmacology’-studies waarin wordt bekeken of de stoffen geen nadelige
effecten hebben op de hartfunctie, de ademhaling en het centraal zenuwstelsel,
omdat verstoring van deze vitale functies acuut gevaarlijke/fatale gevolgen kan
hebben
- verschijnen de stoffen in het bloed na orale toediening
- biologische beschikbaarheid van orale toediening: vergelijken plasma-concentraties
tussen intraveneuze toediening en orale toediening
- als maar laag percentage bloedplasma bereikt kan de ontwikkeling gestopt worden
- halfwaardetijd wordt ook bepaald
Lage biologische activiteit
- snelle afbraak van stof door lever
- DMPK-afdeling waarin het metabolisme van een drug-candidate zal worden
onderzocht. (drug metabolism and pharmacokinetics)
- in vitro met levermateriaal van proefdieren en mensen
ADME
- Absorptie: opname uit het maagdarmkanaal
- Distributie: verdeling over de weefsels
- Metabolisme: afbraak door enzym in de lever (biotransformatie)
- Excretie: uitscheiding van het onveranderde geneesmiddel in de urine, gal of
uitwerpselen
Eliminatie-processen: metabolisme en excretie samen
Compartiment van lichaam: een verzameling van weefsels die in zeer snel evenwicht met
elkaar zijn, zodat het tijdsverloop in alle weefsels gelijk zal zijn
Farmacokinetiek (PK): de wiskundige beschrijving van het tijdsverloop van de hoeveelheid of
concentratie van een geneesmiddel in het lichaam → wat doet het lichaam met
geneesmiddel: hoe snel opgenomen, verdeeld en weer uitgescheiden (tijdsverloop van
inwendige concentratie)
- na orale opname neemt de concentratie in het bloed met bepaalde snelheid toe →
tot maximum
- daarna wordt de stof weer verwijderd door eliminatie-processen
- niet te hoge piekconcentraties: schadelijke effecten
- opname is afhankelijk van toedieningsvorm
- opname snelheid mag niet te langzaam: geen werkzame concentratie bereikt
Farmacodynamiek (PD): wat doet het geneesmiddel met lichaam op moleculair/cellulair
niceau (binden aan receptor of drug-target worden farmacologische processen in werking
gezet) (intensiteit van biologische activiteit)
- concentratie-afhankelijkheid van farmacologische effect onderzocht
- bindingsaffiniteit wordt gekwantificeerd
- hoge affiniteit: receptor bezet bij lage concentratie
PK-PD: tijdsverloop effect
parenteraal: injectie, infuus
enteraal: oraal
Farmacokinetiek formule: tijdsverloop dosis/concentratie
- dosis invullen en tijdstip
- de plasma-concentratie is uitkomst
- werkingsduur van bepaalde dosis bepalen (concentratie is boven drempelwaarde)
- piekconcentratie kan berekend worden (Cmax)
Orale toediening ADME-processen
- via mond en maag naar dunne-darm
- dunne-darm heeft een laag darmcellen die dicht op elkaar liggen → om opgenomen
te worden eerst de darmcellen passeren
, - efflux-pompen kunnen het opnemen tegengaan en enzymen kunnen stof afbreken
- peptides en eiwitten kunnen dus niet oraal
- na passeren darmwand: in bloed terecht → via poortader naar lever
- in lever worden stoffen gemetaboliseerd of in de gal uitgescheiden
- als bloed de lever verlaat komt de stof in de algemene circulatie terecht en verdelen
over weefsels
- in weefsels weer eliminatieporcessen
biologisch beschikbare fractie: fractie die in weefsel terecht komt
rectale toediening via een zet-pil
- het bloed dat het rectum doorbloedt gaat rechtstreeks naar de circulatie, en dus niet
via de lever.
- relatief kleine oppervlakte van het rectum dus de opnamesnelheid is relatief
langzaam.
- Gebruik van rectale toediening kan (ook) worden gebruikt als iemand buiten
bewustzijn is (en daardoor niet kan slikken) of als een geneesmiddel braakneigingen
opwekt
Enterale toediening: via maagdarm kanaal
Parenterale toedieningsroutes
- Percutaan: middels een zalf of pleister wordt het geneesmiddel toegediend. Vanwege
de dikte van de huid en de relatief lage doorbloeding zal dit tot een relatief traag
verschijnen in het bloed leiden.
- Intraveneus: het geneesmiddel wordt via een bolus-injectie rechtstreeks in de
bloedbaan gebracht. of via infuus m.b.v. een infusiepomp het geneesmiddel
gelijkmatig over een langere periode wordt toegediend.
Intraveneus bolus injectie voor en nadelen:
Voordeel: snel begin van farmacologische werking (dus voorkeurroute in acute situaties);
100% van het toegediende geneesmiddel is biologisch beschikbaar.
Nadeel: onprettig, en hoge piekconcentratie direct na injectie, met kans op bijwerkingen.
Injectie kan alleen met fysiologisch zout: het geneesmiddel moet dus goed wateroplosbaar
zijn
Intraveneus infuus voor en nadelen
- Voordeel: met een infuus kan de concentratie in het bloed over lange periode
constant worden gehouden. Dit moet worden gebruikt als het verschil tussen de
farmacologisch werkzame en toxische concentraties klein is, zoals bij veel
antikanker-geneesmiddelen het geval is
Intramusculair: geneesmiddelen die nauwelijks wateroplosbaar zijn, kunnen worden opgelost
in een olie. In dit geval kan het in de bilspier worden geïnjecteerd. Door
de goede doorbloeding van spieren wordt de geïnjecteerde stof via de bloedstroom
opgenomen.
,Intrathecaal: met een ruggenprik kan een geneesmiddel rechtstreeks aan het centraal
zenuwstelsel worden toegediend.
Inhalatie: astma-patiënten kunnen anti-astma-geneesmiddelen aan zichzelf toedienen m.b.v.
‘puffers’.
Subcutaan: in het geval van subcutane toediening wordt een geneesmiddel toegediend door
onderhuidse injectie
Sublinguaal: het geneesmiddel wordt onder de tong gehouden (dus niet doorgeslikt!). Door
de goede doorbloeding van de mond kunnen goed permeabele stoffen snel
in de circulatie worden opgenomen, zonder passage van de lever.
kosten verdeling R&D
- 40% voor drug discovery en preclinical development samen
- 60% voor clinical development fase: vrijwilligers, patiënten en artsen moeten betaald
worden
Redenen waarom 90% van geneesmiddelen falen in ‘clinical development' fase
- farmacokinetiek: te lage biologische beschikbaarheid van orale dosis door afbraak
door lever, te korte werkingsduur door snelle eliminatie, grotere verschillen in
farmacokinetiek tussen patiënten
- Efficacy: het kandidaat-geneesmiddel blijkt in de patiënten-studies geen
werkzaamheid te vertonen groter dan een placebo.
- Formulation: gerelateerd aan farmacokinetiek; sommige potente geneesmiddelen zijn
zo slecht oplosbaar dat het niet lukt een toedieningsvorm (‘formulering’) te
ontwikkelen waarbij de stof toch in oplosbare toestand in het lichaam kan worden
opgenomen
- Clinical safety: geen toxiciteit bij in vivo testen maar wel in de mens
- Toxicology: op het moment dat het geneesmiddel al aan vrijwilligers of patiënten
wordt toegediend, vinden soms nog langdurige proef dierstudies plaats (nonclinical
studies). als er nog schadelijke effecten ontdekt worden → stoppen met klinische
studies
- Commercial: een concurrent heeft net al een goed geneesmiddel op de markt
gebracht waardoor de concurrentiepositie te slecht is om de (verdere)
ontwikkelingskosten nog terug te verdienen
- Costs of goods: de kosten voor productie van het geneesmiddel zijn te hoog.
Drug discovery in vitro studies
- aandacht aan ADME om problemen te voorkomen
- Drug-like: als moleculaire parameters van nieuw ontworpen molecuul zich binnen de
grenzen bevinden (om oraal toegediend te worden)
- maximale potentie en selectiviteit
- minimale (geno)toxiciteit
Drug-likeness parameters
- Molecuulgewicht MW
- Aantal waterstofbrug donoren/acceptoren HBD / HBA
- Polair oppervlakte PSA
, - Flexibiliteit (roteerbare bindingen)
- Zuur / base-eigenschap pKa
- Wateroplosbaarheid logS
- Vetoplosbaarheid logP
- Permeabiliteit Pe
- Metabole stabiliteit
SwissADME: website om ADME-eigenschappen van nieuw molecuul te voorspellen
- molecuul tekenen en SMILES wordt berekent
- SMILES: lineaire notatie van een chemische structuur die vaak wordt gebruikt in
statistische analysen van moleculen
Lipinski rule of 5
Molecuulgewicht moet kleiner zijn dan 500
Log P (maat voor vetoplosbaarheid) moet kleiner zijn dan 5
Aantal waterstofbrug-donoren moet kleiner zijn dan 5
Aantal waterstofbrug-acceptoren moeten kleiner zijn dan 10 (= 2 x 5)
Voorspellingen voor farmacokinetiek
- GI Absorption: voorspelling of de stof snel kan worden opgenomen vanuit het
maagdarmkanaal (gastrointestinal tract = GI tract)
- BBB Permeant: voorspelling of de stof de bloed-hersen barrière (blood-brain-barrier
= BBB) kan passeren
- P-gp substraat. voorspelling of een efflux-pomp in de darmcellen de stof zal
tegenhouden
Metabole-stabiliteit studies
- kijken hoe snel stof door lever-enzymen wordt afgebroken
Preclinical development → proefdierstudies
- ‘drug-candidates’
- veiligheid testen
- ‘Safety pharmacology’-studies waarin wordt bekeken of de stoffen geen nadelige
effecten hebben op de hartfunctie, de ademhaling en het centraal zenuwstelsel,
omdat verstoring van deze vitale functies acuut gevaarlijke/fatale gevolgen kan
hebben
- verschijnen de stoffen in het bloed na orale toediening
- biologische beschikbaarheid van orale toediening: vergelijken plasma-concentraties
tussen intraveneuze toediening en orale toediening
- als maar laag percentage bloedplasma bereikt kan de ontwikkeling gestopt worden
- halfwaardetijd wordt ook bepaald
Lage biologische activiteit
- snelle afbraak van stof door lever
- DMPK-afdeling waarin het metabolisme van een drug-candidate zal worden
onderzocht. (drug metabolism and pharmacokinetics)
- in vitro met levermateriaal van proefdieren en mensen
