Samenvatting Gentherapie, kanker en aids - deeltentamen 2

Samenvatting GKA – deeltentamen 2 (AIDS)
Immunologie

Hieronder is het typische verloop van een HIV geïnfecteerd persoon weergeven. Als eerste is
er een dip te zien in het aantal Thelper (CD4+ cellen) als de viral load toeneemt. Vervolgens
is er weer een afname te zien: viremie (aanwezigheid van infectieus virus in bloed) is
gecontroleerd. Maar naarmate de jaren vorderen, neemt toch de Thelper concentratie af en de
viral load (RNA kopieën per mL) toe. Als de Thelper concentratie onder een bepaald niveau
komt (300-350) leidt dit uiteindelijk tot de dood. Het doel van medicijnen is het verlengen van
de latente periode en het setpoint te verlagen.




Een primaire HIV infectie hoef je niet altijd direct te merken. Je kan je er grieperig door
voelen maar soms kan het ook ongemerkt voorbij gaan. Een aantal opportunistische ziektes
(ziektes die normaal niet zo snel voorkomen maar gebruik maken van verzwakt
immuunsysteem) kunnen opkomen: HPV, HSV, CMV etc.

Als je een virusinfectie doormaakt, komt eerst altijd het innate
immuun systeem in actie en hierbij worden er veel cytokinen
geproduceerd. Vervolgens worden de NK cellen actief en als laatste
de cytotoxische T-cellen.




Je hebt twee takken van het (adaptieve) immuunsysteem die in actie komen bij een virus
infectie: de antibody respons en de cell-mediated response. De activatie hiervan hangt af van
antigeen presenterende cellen (APCs): macrofagen, dendritische cellen en B-cellen. De
linker en rechter arm worden gemedieerd door verschillende lymfokines. Uiteindelijk zullen
de B en T cellen die het meest actief zijn tegen het virus vermenigvuldigen.

,Een APC kan Thelper cellen activeren via een antigen (peptide) op het MHC II complex.
Daarna kunnen er twee dingen gebeuren:
 Th1 respons  activeert cytotoxische T-cellen
(cellulaire kant)
 Th2 respons  activeert B-cellen (humorale kant)
 Hangt af van: de APC, antigen, MHC en
environment
 Daarnaast hangt het ook af van de cytokinen die
worden uitgescheiden door zowel dendritische
cellen als NK cellen.
 T-cell + IL-12 (DC) + IFN-y (NK)  Th1
 T-cell + IL-4 (NK)



Voordat T-cellen (en ook B-cellen) überhaupt geactiveerd kunnen worden moeten eerst APCs
actief worden. Een van die APCs is een dendritische cel. DCs zitten op de plek vaak waar de
infectie binnenkomt. Zodra een DC antigenen heeft opgenomen migreert het naar de lymfe
knopen. Daar matureert de DC en gaat het antigenen presenteren op zowel de MHC I als
MHC II complexen. Vervolgens gaan ze cytokinen produceren en Thelpers activeren.




MHC klasse I worden door alle cellen
geëxpresseert en MHC klasse II alleen door
antigeen presenterende cellen (APC). MHC
klasse I presenteren dus antigenen aan CD8 T-
cellen (CTL) en MHC klasse II moleculen
presenteren antigenen aan CD4 T-cellen.
(Thelper) .



MHC moleculen binden veel soorten peptides.
Deze binding pocket verschilt wel tussen de twee
klasses MHC moleculen. MHC I binding site is
meer gesloten waardoor er kortere peptides (8-11
aa, basisch (+) of hydrofoob aan C-terminus)
binden. MHC II binding site is meer open
waardoor er langere (variabele) peptides kunnen
binden)

,MHC klasse I en II moleculen binden antigenen via verschillende routes:
 MHC I  intracellulaire antigenen worden afgebroken in kleine delen door het
proteasoom. De MHC moleculen worden gemaakt in het ER maar gaan daar niet weg
omdat ze niet stabiel zijn. De antigenen die in stukjes zijn geknipt gaan naar het ER via
zogehete TAP eiwitten (TAP 1 en TAP 2 vormen een dimeer). Zonder TAP eiwitten heb
je geen MHC I moleculen op het celoppervlak. Als de peptides dan binden aan de MHC
moleculen dan verlaten deze het ER en gaan naar het cel oppervlak.




 MHC II  extracellulaire antigenen worden opgenomen via fagocytose en komen terecht
in het fagolysosoom. De MHC moleculen worden gemaakt in het ER maar zijn gebonden
aan een zogehete invariant chain (onveranderlijke keten). Hierdoor zijn deze MHC
moleculen wel stabiel en gaan ze naar het golgi en komen ze terecht in vesikels. Deze
vesikels versmelten met de fagolysosoom en de antigenen hebben een hogere affiniteit
voor de MHC moleculen dan de invariant chain waardoor deze loslaat en de antigenen
kunnen binden en het complex naar het cel oppervlak gaat.




Als de MHC moleculen gebonden zijn
aan de invariant chain, dan gaan deze
naar vesikels. Hier wordt een deel van de
keten afgebroken en blijft het CLIP
fragment over (zonder CLIP zou het
uiteen vallen). Het CLIP fragment is voor
elk MHC II molecuul hetzelfde. Als er
antigenen aanwezig zijn, dan zorgt HLA-
DM ervoor dat CLIP wordt verwijderd.

, Humorale immuniteit  via B-cellen die antilichamen produceren. Antilichamen binden
antigenen zoals bacteriën, virussen of cel-gebonden antigenen. Het binden van een
antilichaam kan leiden tot:
 Inactivatie antigenen  neutralisatie
 Antigen-antilichaam is herkend en verwijderd door  complement, macrofagen of ADCC
(antibody dependent cell-mediated cytotoxititeit, door macrofagen, NK cellen e.g.)

Cellulaire immuniteit  via T-cellen. Cytotoxische T-cellen kunnen via het MHC I complex
geïnfecteerde cellen herkennen. T-cellen secreteren ook lymphokines (cytokinen
uitgescheiden door lymfocyten) die zowel de proliferatie als de differentatie van de immuun
cellen reguleren. Je hebt verschillende T-cellen die verschillende receptoren tot expressie
brengen (later van belang HIV).




Virussen en vaccines

Infectieuze ziektes zijn de meest voorkomende oorzaak van dood wereldwijd. Als er voor alle
infectieuze ziekten een vaccin zou worden gemaakt zou dat miljoenen doden schelen. Er zijn
wel wat voor en nadelen aan vaccins
 Kosten
 Veiligheid
 Kosten voordat een ziekten uitbreekt
 Veiligheid
 Transport
 Meerdere injecties

Edward jenner  de eerste arts die met een soort van vaccin kwam. Hij zag dat melkmeisjes
geen pokken kregen. Hij spoot toen koeienpokken in bij een jongetje en zag dat deze immuun
werd.
H. zur Hausen  zag als eerste het verband tussen HPV en baarmoederhalskanker.

Je hebt verschillende soorten typen vaccins:
 Gedode pathogenen
 Toxine
 Subunit vaccine
 Verzwakte pathogenen
 Theoretisch: naakt DNA
 Vaccins hebben bijna altijd adjuvantia (assistentie) nodig. Het verhoogd de immuun
respons niet-specifiek.

Soms heb je voor ene vaccin meerdere injecties nodig (pox,
polio). De herhalende vaccinatie zorgen voor een beter en
langer-resterende respons (IgM vs. IgG).