Thema 4 – Fysiologische regelprocessen
en geneesmiddelen
HC5 Inleiding farmacodynamiek
Farmacodynamiek gaat over wat het geneesmiddel met het lichaam doet. De
relatie tussen de dosis en het beoogde effect, de dosis-effectrelaties, is
belangrijk om de optimale dosis te bepalen voor de therapie. Het is belangrijk dat
het geneesmiddel dan effectief en veilig is. Binnen de therapeutische breedte
werkt een geneesmiddel veilig, daaronder is er geen
therapeutisch effect en daarboven zal het farmacon
bijwerkingen geven.
De potency van een farmacon is de dosis dat nodig is om
een gewenst effect te bereiken. Als een farmacon dus meer
potent is, ligt deze meer links op de dosis-effectcurve. Zie
in het voorbeeld hiernaast; morfine is potenter dan aspirine.
De efficacy van een farmacon is het maximale effect dat
een farmacon kan behalen, ook de intrinsieke activiteit
genoemd. Als een farmacon dus meer efficacy heeft, komt de dosis-effectcurve
hoger te liggen. Zie het voorbeeld hiernaast; morfine heeft meer efficacy dan
aspirine.
Farmaca kunnen op verschillende biochemische moleculen aangrijpen, zoals
ionkanalen, receptoren of kinases. Er zijn verschillende receptoren die kunnen
dienen als een “drug target”:
Ionotrope receptoren: Geneesmiddelen kunnen aan deze receptoren op
het celoppervlak binden, waardoor een ionkanaal opent of sluit. Het
geneesmiddel is dan vaak een endogeen hormoon of een neurotransmitter.
Deze reactie gebeurt in milliseconden.
G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCRs): Geneesmiddelen kunnen aan
verschillende transmembraandelen van de GPCR binden. Deze receptoren
hebben vaak een specifiek ligand, maar kunnen verscheidene processen
binnen de cel stimuleren. Deze reactie gebeurt in seconden.
Kinase gerelateerde receptoren: Aan deze receptoren zit een kinase
eiwit vast, dat via fosforylering geactiveerd kan worden. Bij stimulatie door
een farmacon kan dit eiwit ook werkzaam worden. Het effect van dit
geneesmiddel verloopt in minuten.
Nucleaire receptoren: Receptoren in de nucleus worden gestimuleerd
door farmaca die over het celmembraan heen kunnen bewegen. Deze
stimulatie beïnvloed de genexpressie, dit gebeurt in uren/dagen.
Biologicals: Voorbeelden zijn gentherapie/celtherapie waarbij een
specifieke cellulaire respons opgewekt wordt. Effect van deze behandeling
verloopt in weken/maanden.
Het receptorconcept stelt dat een geneesmiddel (agonist) een effect geeft als het
bind aan zijn “drug target”. De formule die voor dit concept is op gesteld luidt:
[A] + [R] ↔ [AR] → Effect
[A] = endogene of exogene agonist
[R] = receptor
, [AR] = gebonden en geactiveerde drug target
Hoe hoger de concentratie van een farmacon wordt in het lichaam, hoe meer
receptoren gebonden kunnen worden. Niet elk ligand van het farmacon wordt
gebonden, er is altijd een evenwicht tussen de gebonden en de vrij fractie. Zodra
alle receptoren gebonden (Bmax) zijn, wordt het maximale effect
(Emax) van het farmacon bereikt.
De affiniteit verteld hoe goed een ligand (L) bindt aan zijn
receptor (R). De snelheidsconstante K1 bepaald hoeveel
receptor-ligandcomplexen gevormd worden per tijdseenheid.
Deze complexen vallen ook na bepaalde tijd weer uit elkaar, de
snelheid waarmee dit gebeurt wordt K-1 genoemd. Zie de afbeelding hiernaast
voor de formule.
Met de constanten K1 en K-1 kan de dissociatieconstante (Kd) berekent
worden. Deze beschrijft hoe lang/goed een ligand bind aan zijn receptor en is
daarmee een maat voor de affiniteit. De formule van Kd kan als volgt
geformuleerd worden:
K-1 / K1 = Kd = [R][L]/[RL]
Want [R][L]K1 = [RL]K-1
De affiniteit heeft dus een relatie met de potency: als de affiniteit van een
farmacon hoger is, is er minder van het farmacon nodig om een gewenst effect te
verkrijgen (potency). Er kunnen verschillende factoren van invloed zijn op de
binding tussen de receptor en zijn ligand:
Waterstofbruggen
Elektrostatische interacties (bij ionen)
Van der Waals verbindingen
Hydrofobe interacties
De Bmax is het totale aantal receptoren voor een ligand:
[Rtot] = [RL] + [R] = Bmax. Het verband tussen [L] en [RL]
wordt in de volgende formule geformuleerd:
[RL] = Bmax [L] / ([L] + Kd)
In een bindings-concentratiecurve wordt Bmax afgelezen
op de X-as waar de grafiek horizontaal afvlakt. De Kd wordt op
de helft van de Bmax afgelezen op de Y-as. Zie de grafiek
hiernaast.
Residentietijd (RT) is een maat voor de tijd waarin ligand-receptorcomplexen
gebonden blijven. Hoe langer een geneesmiddel gebonden blijft, hoe langer ze
hun effect kunnen uitoefenen. Farmaca met een lange residentietijd werken dus
nog steeds als de plasmaconcentratie van het farmacon gedaald is. De formule
voor de residentietijd is: RT = 1/K-1.
In grafieken wordt vaak de p-waarde op de X-as gebruikt. Deze waarde moet je
invullen in de volgende formule om tot de concentratie te komen: p = -10log
(concentratie in Molair) of concentratie in Molair = 10-p. Let op! nM is dus 10-9.
en geneesmiddelen
HC5 Inleiding farmacodynamiek
Farmacodynamiek gaat over wat het geneesmiddel met het lichaam doet. De
relatie tussen de dosis en het beoogde effect, de dosis-effectrelaties, is
belangrijk om de optimale dosis te bepalen voor de therapie. Het is belangrijk dat
het geneesmiddel dan effectief en veilig is. Binnen de therapeutische breedte
werkt een geneesmiddel veilig, daaronder is er geen
therapeutisch effect en daarboven zal het farmacon
bijwerkingen geven.
De potency van een farmacon is de dosis dat nodig is om
een gewenst effect te bereiken. Als een farmacon dus meer
potent is, ligt deze meer links op de dosis-effectcurve. Zie
in het voorbeeld hiernaast; morfine is potenter dan aspirine.
De efficacy van een farmacon is het maximale effect dat
een farmacon kan behalen, ook de intrinsieke activiteit
genoemd. Als een farmacon dus meer efficacy heeft, komt de dosis-effectcurve
hoger te liggen. Zie het voorbeeld hiernaast; morfine heeft meer efficacy dan
aspirine.
Farmaca kunnen op verschillende biochemische moleculen aangrijpen, zoals
ionkanalen, receptoren of kinases. Er zijn verschillende receptoren die kunnen
dienen als een “drug target”:
Ionotrope receptoren: Geneesmiddelen kunnen aan deze receptoren op
het celoppervlak binden, waardoor een ionkanaal opent of sluit. Het
geneesmiddel is dan vaak een endogeen hormoon of een neurotransmitter.
Deze reactie gebeurt in milliseconden.
G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCRs): Geneesmiddelen kunnen aan
verschillende transmembraandelen van de GPCR binden. Deze receptoren
hebben vaak een specifiek ligand, maar kunnen verscheidene processen
binnen de cel stimuleren. Deze reactie gebeurt in seconden.
Kinase gerelateerde receptoren: Aan deze receptoren zit een kinase
eiwit vast, dat via fosforylering geactiveerd kan worden. Bij stimulatie door
een farmacon kan dit eiwit ook werkzaam worden. Het effect van dit
geneesmiddel verloopt in minuten.
Nucleaire receptoren: Receptoren in de nucleus worden gestimuleerd
door farmaca die over het celmembraan heen kunnen bewegen. Deze
stimulatie beïnvloed de genexpressie, dit gebeurt in uren/dagen.
Biologicals: Voorbeelden zijn gentherapie/celtherapie waarbij een
specifieke cellulaire respons opgewekt wordt. Effect van deze behandeling
verloopt in weken/maanden.
Het receptorconcept stelt dat een geneesmiddel (agonist) een effect geeft als het
bind aan zijn “drug target”. De formule die voor dit concept is op gesteld luidt:
[A] + [R] ↔ [AR] → Effect
[A] = endogene of exogene agonist
[R] = receptor
, [AR] = gebonden en geactiveerde drug target
Hoe hoger de concentratie van een farmacon wordt in het lichaam, hoe meer
receptoren gebonden kunnen worden. Niet elk ligand van het farmacon wordt
gebonden, er is altijd een evenwicht tussen de gebonden en de vrij fractie. Zodra
alle receptoren gebonden (Bmax) zijn, wordt het maximale effect
(Emax) van het farmacon bereikt.
De affiniteit verteld hoe goed een ligand (L) bindt aan zijn
receptor (R). De snelheidsconstante K1 bepaald hoeveel
receptor-ligandcomplexen gevormd worden per tijdseenheid.
Deze complexen vallen ook na bepaalde tijd weer uit elkaar, de
snelheid waarmee dit gebeurt wordt K-1 genoemd. Zie de afbeelding hiernaast
voor de formule.
Met de constanten K1 en K-1 kan de dissociatieconstante (Kd) berekent
worden. Deze beschrijft hoe lang/goed een ligand bind aan zijn receptor en is
daarmee een maat voor de affiniteit. De formule van Kd kan als volgt
geformuleerd worden:
K-1 / K1 = Kd = [R][L]/[RL]
Want [R][L]K1 = [RL]K-1
De affiniteit heeft dus een relatie met de potency: als de affiniteit van een
farmacon hoger is, is er minder van het farmacon nodig om een gewenst effect te
verkrijgen (potency). Er kunnen verschillende factoren van invloed zijn op de
binding tussen de receptor en zijn ligand:
Waterstofbruggen
Elektrostatische interacties (bij ionen)
Van der Waals verbindingen
Hydrofobe interacties
De Bmax is het totale aantal receptoren voor een ligand:
[Rtot] = [RL] + [R] = Bmax. Het verband tussen [L] en [RL]
wordt in de volgende formule geformuleerd:
[RL] = Bmax [L] / ([L] + Kd)
In een bindings-concentratiecurve wordt Bmax afgelezen
op de X-as waar de grafiek horizontaal afvlakt. De Kd wordt op
de helft van de Bmax afgelezen op de Y-as. Zie de grafiek
hiernaast.
Residentietijd (RT) is een maat voor de tijd waarin ligand-receptorcomplexen
gebonden blijven. Hoe langer een geneesmiddel gebonden blijft, hoe langer ze
hun effect kunnen uitoefenen. Farmaca met een lange residentietijd werken dus
nog steeds als de plasmaconcentratie van het farmacon gedaald is. De formule
voor de residentietijd is: RT = 1/K-1.
In grafieken wordt vaak de p-waarde op de X-as gebruikt. Deze waarde moet je
invullen in de volgende formule om tot de concentratie te komen: p = -10log
(concentratie in Molair) of concentratie in Molair = 10-p. Let op! nM is dus 10-9.
