HC DEPRESSIE EN ANTIDEPRESSIVA
CZS
Chemische overdracht (met neurotransmitters) tussen twee neuronen. Elektrische overdracht in
neuron zelf.
Serotonerge cellichamen liggen in raphe nuclei (hersenstam), hebben onderste en bovenste deel.
Vanuit de onderste raphe nuclei gaan er neuronen naar ruggenmerg, waar ze invloed hebben op
motoriek darmen en pijnregulatie.
Serotonine wordt gemaakt uit tryptofaan. Receptoren:
- 5-HT1A activatie zorgt voor anti-depressief en anti-
anxiolytisch effect. Is inhiberend.
- 5-HT1D auto-receptor minder afgifte serotonine
- 5-HT2A GPCR, Gq gekoppeld. Blokkade zorgt voor anti-
depressief effect, maar ook voor sedatie.
- 5-HT2C Gq gekoppeld. Blokkade zorgt voor meer eetlust.
- 5-HT3 Na-kanaal
- 5-HT4 is Gs gekoppeld
Somatodendritische receptoren zitten op
cellichaam, zorgen voor toename/afname
vuursnelheid. Presynaptische receptoren zorgen na
activatie voor remming van afgifte van
neurotransmitter. Postsynaptische receptoren
zorgen voor activatie second messenger systeem of
ionkanaal.
In het paar staan de effecten bij verstoring/blokkade
van dit circuit.
DEPRESSIE
Er is geen verschil in prevalentie tussen hoge-, midden- en lage-inkomenslanden. Prevalentie wel
hoger bij vrouwen. DSM-V criteria depressieve stoornis. Minstens 5 symptomen minimaal 2 weken
aanwezig, waarvan ten minste 1 kernsymptoom. Symptomen veroorzaken klinisch significante
lijdensdruk of beperkingen in functioneren. De symptomen mogen niet toe te schrijven zijn aan
andere aandoening of bipolaire stoornis.
- Depressieve stemming (kernsymptoom)
- Anhedonie (kernsymptoom) = niet meer kunnen ervaren van plezier.
- Gevoel van waardeloosheid/schuld
- Suïcidale gedachten
- Vermoeidheid, verlies van energie
- Toename/afname gewicht of eetlust
- Verminderd vermogen om te denken of te concentreren, om besluiten te nemen
- Verlaging/versterking psychomotor retardatie
,Verschillende verklaringsmodellen:
- Mono-amine hypothese (1965): depressie berust op tekort aan NA en/of 5-HT.
Verklaart niet waarom het even duurt totdat middelen werken, terwijl wel gelijk niveau van
serotonine toeneemt. Ook niet overal verlaagde spiegels aangetoond.
- Depressie berust op overgevoelige postsynaptische receptoren (1975).
- Stresshypothese (2000). Depressie berust op chronische
hyperactiviteit HPA-as toename cortisol
verminderde plasticiteit hippocampus.
- Depressie berust op immunologische reactie met
inflammatie minder neurogenese en plasticiteit
(2010).
Overactiviteit HPA-as ontsteking verhoogde spiegels
NA en serotonine perifeer invloed op elkaar en processen
in de hersenen. Er treden veranderingen op in de
neurotransmissie, afname van plasticiteit en verminderde
neurogenese. Afname hersenvolume hippocampus. Heeft
ook perifeer gevolgen, zoals cardiovasculaire aandoeningen.
EFFECTIVITEIT ANTIDEPRESSIVA
Effectiviteit behandeling of ernst van de depressie wordt gemeten
aan de hand van vragenlijsten, waarbij Hamilton Rating Scale for
Depression (HAM-D) de belangrijkste is. Score wordt opgeteld,
interpretatie volgens NICE 2009.
Behandeling peilen:
- Respons, een afname van HAM-D met meer dan 50%
- Remissie, HAM-D lager dan 7. Bij behandeling met placebo bereikt ook een kwart van de patiënten
een remissie bij eerste behandeling. Na remissie nog 6 maanden doorbehandelen.
Factoren die bijdragen aan effectiviteit zijn placebo-effect (~50%), effect geneesmiddel en beloop
aandoening (beide ~25%). Medicatie effect vaak positiever beeld uit onderzoek, vanwege strenge
inclusiecriteria, publicatiebias en niet optimale blindering (patiënten met geneesmiddel hebben
bepaalde bijwerkingen).
,GENEESMIDDELEN
SSRI
Bijwerkingen als maagdarm-klachten (stimulatie 5-HT3) gaan na aantal weken over, seksuele
stoornissen blijven. Seksuele bijwerkingen ontstaan door SERT-remming meer 5-HT2A stimulatie.
Hyponatriëmie en toename bloedingsrisico zijn zeldzame bijwerkingen. Omdat alle SSRI’s net andere
aangrijpingspunten hebben, kan wisselen effectief zijn.
Initiële toename van angst bij gebruik voor angststoornissen. Ook in begin verhoogd risico op suïcidaal
gedrag. Stappen werking:
1. Weinig 5-HT en veel receptoren
2. Blokkade heropname
3. Desensitisatie/downregulatie autoreceptoren
4. Meer 5-HT afgifte aan axon therapeutisch effect (door activatie 5-HT1A)
5. Desensitisatie postsynaptische receptoren afname bijwerkingen
Verhogen dosering heeft alleen effect als er een gedeeltelijke respons was. Heeft al 80% receptor
bezetting, heeft geen ander aangrijpingspunt.
- Citalopram: QT-verlenging
- Escitalopram
- Fluoxetine: lange halfwaardetijd
- Paroxetine: anticholinerge bijwerkingen
- Fluvoxamine
- Sertraline
TCA
Niet eerste keuze door vele bijwerkingen. Niet bij ouderen vanwege afname cognitie, ook niet bij
cardiovasculaire aandoeningen. Toxischer in overdosering (cardiale ritmestoornissen), je moet op
spiegel instellen.
Veel TCA’s substraat voor CYP1A2, CYP3A4 en CYP2D6.
- Nortriptyline is adrenerge TCA.
- Clomipramine een serotonerge TCA.
SNRI
Blokkeren SERT, in hoge doseringen ook NET. Bijwerkingen zijn verhoging bloeddruk en tachycardie,
die ontstaan door het effect van NA. Voorbeelden zijn duloxetine en venlafaxine.
MAO-remmers
MAO-A zorgt voor afbraak 5-HT, NA, dopamine en tyramine.
MAO-B zorgt voor afbraak dopamine en tyramine.
Bijwerkingen zijn slaapstoornissen, duizeligheid, droge mond. Ook moet tyramine-arm dieet gevolgd
worden. Zijn gevaarlijk in overdosering.
- Fenelzine en trancylpromine zijn niet selectieve irreversibele remmers.
- Moclobemide is een selectieve reversibele remmer
Overig
Mirtazapine (blokkeert α2-receptor) en bupropion (blokkeert NET en DAT). Benzodiazepines gebruikt
ter overbrugging in begin van de behandeling met SSRI.
, Serotonerge toxiciteit komt tot stand door overmaat van 5-HT in synaptische spleet activatie
5-HT2A. Heeft een breed spectrum aan symptomen:
- Clonus en myoclonus (onregelmatige samentrekkingen spieren armen/benen)
- Hyperreflexie
- Agitatie
- Verwarring, verminderen bewustzijn
- Ontregeling lichaamstemperatuur (koorts, zweten)
- Trillen, beven
Mate van ernst verschilt van lichte ST tot dodelijk serotoninesyndroom. Ontstaat door SRI’s, SSRI’s,
SNRI’s en serotonerge TCA’s mogen niet samen. Als je overstapt moet je ervoor zorgen dat andere
middel eerst uit het lichaam is voordat je met een nieuwe begint.
Behandeling:
1. Ambulant: SSRI/TCA (1e lijn)/SNRI/bupropion/mirtazapine
Klinisch: TCA (of SNRI)
2. Switchen, MAO of TCA
3. Additie lithium (mirtazapine/atypisch antipsychoticum)
4. MAO-remmer
5. ECT
AFBOUWEN EN SWITCHEN
Bij het abrupt stoppen met antidepressiva treden bij 10-40% van de patiënten
onttrekkingsverschijnselen op (ook bij antipsychotica). Treedt op na enkele dagen en kan weken
aanhouden. Risicofactoren zijn langdurig gebruik, hoge dosering, gebruik van
paroxetine/venlafaxine/TCA, comorbiditeit paniekstoornis of eerdere problemen met afbouwen.
Symptomen van onttrekkingsverschijnselen op basis van FINISH:
- Flu-like symptoms, zoals zweten, rillingen, hoofdpijn, spierpijn en moeheid
- Insomnia, namelijk slecht inslapen en nachtmerries
- Nausea, met misselijkheid, braken en anorexie
- Imbalance, namelijk duizeligheid en coördinatiestoornissen
- Sensory disturbances, zoals sensatie van elektrische schok, parestesieën
- Hyperarousal, zoals prikkelbaarheid, angst en hypomanie
Afbouwen SNRI’s en SSRI’s zijn afhankelijk van aan-/afwezigheid van risicofactoren:
- Zonder risicofactoren: dosering halveren (2-4 weken), bij hogere dosering eerst afbouwen naar
minimale effectieve dosering en vervolgens afbouwen.
- Met risicofactoren: exponentieel afbouwen in 7 stappen, met elke week 1 stap. Bij hogere
dosering ook eerst afbouwen naar minimale effectieve dosering, hier 2 weken op blijven en
daarna ook exponentieel afbouwen.
Aandachtspunten bij switchten:
- Farmacodynamische interactie (serotonine syndroom). Combinaties die je moet vermijden zijn SRI
+ MAO-remmer eerst ene helemaal afbouwen (tot wash-out van 4/5x halfwaardetijd is
geweest). Wash-out pas starten na het volledig stoppen. Alleen bij twee middelen die op
verschillende manieren effect hebben op [serotonine].
CZS
Chemische overdracht (met neurotransmitters) tussen twee neuronen. Elektrische overdracht in
neuron zelf.
Serotonerge cellichamen liggen in raphe nuclei (hersenstam), hebben onderste en bovenste deel.
Vanuit de onderste raphe nuclei gaan er neuronen naar ruggenmerg, waar ze invloed hebben op
motoriek darmen en pijnregulatie.
Serotonine wordt gemaakt uit tryptofaan. Receptoren:
- 5-HT1A activatie zorgt voor anti-depressief en anti-
anxiolytisch effect. Is inhiberend.
- 5-HT1D auto-receptor minder afgifte serotonine
- 5-HT2A GPCR, Gq gekoppeld. Blokkade zorgt voor anti-
depressief effect, maar ook voor sedatie.
- 5-HT2C Gq gekoppeld. Blokkade zorgt voor meer eetlust.
- 5-HT3 Na-kanaal
- 5-HT4 is Gs gekoppeld
Somatodendritische receptoren zitten op
cellichaam, zorgen voor toename/afname
vuursnelheid. Presynaptische receptoren zorgen na
activatie voor remming van afgifte van
neurotransmitter. Postsynaptische receptoren
zorgen voor activatie second messenger systeem of
ionkanaal.
In het paar staan de effecten bij verstoring/blokkade
van dit circuit.
DEPRESSIE
Er is geen verschil in prevalentie tussen hoge-, midden- en lage-inkomenslanden. Prevalentie wel
hoger bij vrouwen. DSM-V criteria depressieve stoornis. Minstens 5 symptomen minimaal 2 weken
aanwezig, waarvan ten minste 1 kernsymptoom. Symptomen veroorzaken klinisch significante
lijdensdruk of beperkingen in functioneren. De symptomen mogen niet toe te schrijven zijn aan
andere aandoening of bipolaire stoornis.
- Depressieve stemming (kernsymptoom)
- Anhedonie (kernsymptoom) = niet meer kunnen ervaren van plezier.
- Gevoel van waardeloosheid/schuld
- Suïcidale gedachten
- Vermoeidheid, verlies van energie
- Toename/afname gewicht of eetlust
- Verminderd vermogen om te denken of te concentreren, om besluiten te nemen
- Verlaging/versterking psychomotor retardatie
,Verschillende verklaringsmodellen:
- Mono-amine hypothese (1965): depressie berust op tekort aan NA en/of 5-HT.
Verklaart niet waarom het even duurt totdat middelen werken, terwijl wel gelijk niveau van
serotonine toeneemt. Ook niet overal verlaagde spiegels aangetoond.
- Depressie berust op overgevoelige postsynaptische receptoren (1975).
- Stresshypothese (2000). Depressie berust op chronische
hyperactiviteit HPA-as toename cortisol
verminderde plasticiteit hippocampus.
- Depressie berust op immunologische reactie met
inflammatie minder neurogenese en plasticiteit
(2010).
Overactiviteit HPA-as ontsteking verhoogde spiegels
NA en serotonine perifeer invloed op elkaar en processen
in de hersenen. Er treden veranderingen op in de
neurotransmissie, afname van plasticiteit en verminderde
neurogenese. Afname hersenvolume hippocampus. Heeft
ook perifeer gevolgen, zoals cardiovasculaire aandoeningen.
EFFECTIVITEIT ANTIDEPRESSIVA
Effectiviteit behandeling of ernst van de depressie wordt gemeten
aan de hand van vragenlijsten, waarbij Hamilton Rating Scale for
Depression (HAM-D) de belangrijkste is. Score wordt opgeteld,
interpretatie volgens NICE 2009.
Behandeling peilen:
- Respons, een afname van HAM-D met meer dan 50%
- Remissie, HAM-D lager dan 7. Bij behandeling met placebo bereikt ook een kwart van de patiënten
een remissie bij eerste behandeling. Na remissie nog 6 maanden doorbehandelen.
Factoren die bijdragen aan effectiviteit zijn placebo-effect (~50%), effect geneesmiddel en beloop
aandoening (beide ~25%). Medicatie effect vaak positiever beeld uit onderzoek, vanwege strenge
inclusiecriteria, publicatiebias en niet optimale blindering (patiënten met geneesmiddel hebben
bepaalde bijwerkingen).
,GENEESMIDDELEN
SSRI
Bijwerkingen als maagdarm-klachten (stimulatie 5-HT3) gaan na aantal weken over, seksuele
stoornissen blijven. Seksuele bijwerkingen ontstaan door SERT-remming meer 5-HT2A stimulatie.
Hyponatriëmie en toename bloedingsrisico zijn zeldzame bijwerkingen. Omdat alle SSRI’s net andere
aangrijpingspunten hebben, kan wisselen effectief zijn.
Initiële toename van angst bij gebruik voor angststoornissen. Ook in begin verhoogd risico op suïcidaal
gedrag. Stappen werking:
1. Weinig 5-HT en veel receptoren
2. Blokkade heropname
3. Desensitisatie/downregulatie autoreceptoren
4. Meer 5-HT afgifte aan axon therapeutisch effect (door activatie 5-HT1A)
5. Desensitisatie postsynaptische receptoren afname bijwerkingen
Verhogen dosering heeft alleen effect als er een gedeeltelijke respons was. Heeft al 80% receptor
bezetting, heeft geen ander aangrijpingspunt.
- Citalopram: QT-verlenging
- Escitalopram
- Fluoxetine: lange halfwaardetijd
- Paroxetine: anticholinerge bijwerkingen
- Fluvoxamine
- Sertraline
TCA
Niet eerste keuze door vele bijwerkingen. Niet bij ouderen vanwege afname cognitie, ook niet bij
cardiovasculaire aandoeningen. Toxischer in overdosering (cardiale ritmestoornissen), je moet op
spiegel instellen.
Veel TCA’s substraat voor CYP1A2, CYP3A4 en CYP2D6.
- Nortriptyline is adrenerge TCA.
- Clomipramine een serotonerge TCA.
SNRI
Blokkeren SERT, in hoge doseringen ook NET. Bijwerkingen zijn verhoging bloeddruk en tachycardie,
die ontstaan door het effect van NA. Voorbeelden zijn duloxetine en venlafaxine.
MAO-remmers
MAO-A zorgt voor afbraak 5-HT, NA, dopamine en tyramine.
MAO-B zorgt voor afbraak dopamine en tyramine.
Bijwerkingen zijn slaapstoornissen, duizeligheid, droge mond. Ook moet tyramine-arm dieet gevolgd
worden. Zijn gevaarlijk in overdosering.
- Fenelzine en trancylpromine zijn niet selectieve irreversibele remmers.
- Moclobemide is een selectieve reversibele remmer
Overig
Mirtazapine (blokkeert α2-receptor) en bupropion (blokkeert NET en DAT). Benzodiazepines gebruikt
ter overbrugging in begin van de behandeling met SSRI.
, Serotonerge toxiciteit komt tot stand door overmaat van 5-HT in synaptische spleet activatie
5-HT2A. Heeft een breed spectrum aan symptomen:
- Clonus en myoclonus (onregelmatige samentrekkingen spieren armen/benen)
- Hyperreflexie
- Agitatie
- Verwarring, verminderen bewustzijn
- Ontregeling lichaamstemperatuur (koorts, zweten)
- Trillen, beven
Mate van ernst verschilt van lichte ST tot dodelijk serotoninesyndroom. Ontstaat door SRI’s, SSRI’s,
SNRI’s en serotonerge TCA’s mogen niet samen. Als je overstapt moet je ervoor zorgen dat andere
middel eerst uit het lichaam is voordat je met een nieuwe begint.
Behandeling:
1. Ambulant: SSRI/TCA (1e lijn)/SNRI/bupropion/mirtazapine
Klinisch: TCA (of SNRI)
2. Switchen, MAO of TCA
3. Additie lithium (mirtazapine/atypisch antipsychoticum)
4. MAO-remmer
5. ECT
AFBOUWEN EN SWITCHEN
Bij het abrupt stoppen met antidepressiva treden bij 10-40% van de patiënten
onttrekkingsverschijnselen op (ook bij antipsychotica). Treedt op na enkele dagen en kan weken
aanhouden. Risicofactoren zijn langdurig gebruik, hoge dosering, gebruik van
paroxetine/venlafaxine/TCA, comorbiditeit paniekstoornis of eerdere problemen met afbouwen.
Symptomen van onttrekkingsverschijnselen op basis van FINISH:
- Flu-like symptoms, zoals zweten, rillingen, hoofdpijn, spierpijn en moeheid
- Insomnia, namelijk slecht inslapen en nachtmerries
- Nausea, met misselijkheid, braken en anorexie
- Imbalance, namelijk duizeligheid en coördinatiestoornissen
- Sensory disturbances, zoals sensatie van elektrische schok, parestesieën
- Hyperarousal, zoals prikkelbaarheid, angst en hypomanie
Afbouwen SNRI’s en SSRI’s zijn afhankelijk van aan-/afwezigheid van risicofactoren:
- Zonder risicofactoren: dosering halveren (2-4 weken), bij hogere dosering eerst afbouwen naar
minimale effectieve dosering en vervolgens afbouwen.
- Met risicofactoren: exponentieel afbouwen in 7 stappen, met elke week 1 stap. Bij hogere
dosering ook eerst afbouwen naar minimale effectieve dosering, hier 2 weken op blijven en
daarna ook exponentieel afbouwen.
Aandachtspunten bij switchten:
- Farmacodynamische interactie (serotonine syndroom). Combinaties die je moet vermijden zijn SRI
+ MAO-remmer eerst ene helemaal afbouwen (tot wash-out van 4/5x halfwaardetijd is
geweest). Wash-out pas starten na het volledig stoppen. Alleen bij twee middelen die op
verschillende manieren effect hebben op [serotonine].
