Medicina Molecular (Farmacología Aplicada)
Ensayos en animales: Ensayos preclínicos y toxicología
● Se realizan antes de que los fármacos sean comercializados o entren en fase
clínica.
● Cada molécula identificada como un hit (molécula inicial) debe ser sometida a
varios análisis con diferentes parámetros.
○ Estabilidad: Si la molécula se descompone con el tiempo o permanece
estable bajo ciertas condiciones (temperatura, luz, etc.). Se necesitan
compuestos estables para que se consideren como posible fármaco.
○ Determinaciones en plasma y tejido: Se analiza cómo se distribuye el
fármaco en la sangre y en los órganos de los animales modelo para saber
a dónde va y cuánto tiempo permanecerán expuestos ciertos órganos.
○ Propiedades toxicológicas:
■ Toxicidad aguda: Qué pasa si se administra una sola dosis alta.
■ Toxicidad crónica: Qué pasa si se administra durante semanas o
meses.
■ Toxicidad en dosis repetidas: Se busca acumulación o efectos
adversos cuando se administra varias veces. Puede administrarse
una o dos veces con seguridad, pero la tercera dosis puede
generar reacciones adversas.
■ Tolerancia local: Se observa irritación en el lugar de aplicación (ej.
fármacos de aplicación tópica).
■ Inmunogenicidad: Se observa alguna reacción inmune no
deseada. IgE - reacción alérgica a fármacos, se la evita para que
no haya una reacción interna que pueda atacar al cuerpo.
■ Carcinogenicidad: Se observa carcinogenicidad derivada de los
productos químicos (ej. generación de mutaciones que aumentan la
proliferación celular).
■ Efectos en la reproducción y progenie: Efectos en la fertilidad o
teratogenicidad (malformación en embriones, se ven en los niños
que nacen). Ej. talidomida - medicamento para reducir las náuseas
en embarazadas, tenía efecto en los bebés (extremidades muy
cortas, labio leporino).
○ Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas: funcionamiento del
fármaco en el organismo y respuesta del organismo ante el fármaco.
Primero se hace en modelos animales; si no tiene efectos adversos, siguen
las investigaciones
, OJO: Se habla de seguridad solo si ya se ha probado en humanos, antes no.
OJO: En ensayos clínicos se habla de candidato, no de fármaco.
OJO: De cada 10 fármacos que salen al mercado, solo 1 logra cumplir con el parámetro de
seguridad y eficacia; los demás son retirados del mercado de manera progresiva.
Los estudios preclínicos exitosos pueden durar de 3 a 5 años, pero solo 1 de 1000
compuestos avanza a la siguiente etapa (se filtran los compuestos para identificar el último
candidato), que comprende a los estudios clínicos en seres humanos.
Determinación de dosis en humanos y dosis inicial en humanos
● Se toma en cuenta la dosis animal y se traduce al modelo humano.
○ No depende solo del peso, se necesitan más consideraciones para hacer el
equivalente.
● Se utilizan factores de conversión basados en el área de superficie corporal (ASA)
o en ratios de Km (factor metabólico).
● Dosis animal: Corresponde a la dosis administrada al animal que se sabe que
tiene buenos efectos.
● Se debe estimar una dosis inicial en humanos para luego ir probando las dosis
antes de llegar a una dosis tóxica o letal.
○ Estimación de la dosis inicial en humanos (FIH) a partir de datos
animales: La dosis inicial en humanos (FIH) se calcula multiplicando el
HED por el peso humano y dividiendo por un factor de seguridad
(generalmente 10).
● Los animales y los humanos tienen diferencias en metabolismo, tamaño, fisiología
y superficie corporal. Por eso, no es válido hacer una conversión directa basada
solo en peso (mg/kg).
Ensayos en animales: Ensayos preclínicos y toxicología
● Se realizan antes de que los fármacos sean comercializados o entren en fase
clínica.
● Cada molécula identificada como un hit (molécula inicial) debe ser sometida a
varios análisis con diferentes parámetros.
○ Estabilidad: Si la molécula se descompone con el tiempo o permanece
estable bajo ciertas condiciones (temperatura, luz, etc.). Se necesitan
compuestos estables para que se consideren como posible fármaco.
○ Determinaciones en plasma y tejido: Se analiza cómo se distribuye el
fármaco en la sangre y en los órganos de los animales modelo para saber
a dónde va y cuánto tiempo permanecerán expuestos ciertos órganos.
○ Propiedades toxicológicas:
■ Toxicidad aguda: Qué pasa si se administra una sola dosis alta.
■ Toxicidad crónica: Qué pasa si se administra durante semanas o
meses.
■ Toxicidad en dosis repetidas: Se busca acumulación o efectos
adversos cuando se administra varias veces. Puede administrarse
una o dos veces con seguridad, pero la tercera dosis puede
generar reacciones adversas.
■ Tolerancia local: Se observa irritación en el lugar de aplicación (ej.
fármacos de aplicación tópica).
■ Inmunogenicidad: Se observa alguna reacción inmune no
deseada. IgE - reacción alérgica a fármacos, se la evita para que
no haya una reacción interna que pueda atacar al cuerpo.
■ Carcinogenicidad: Se observa carcinogenicidad derivada de los
productos químicos (ej. generación de mutaciones que aumentan la
proliferación celular).
■ Efectos en la reproducción y progenie: Efectos en la fertilidad o
teratogenicidad (malformación en embriones, se ven en los niños
que nacen). Ej. talidomida - medicamento para reducir las náuseas
en embarazadas, tenía efecto en los bebés (extremidades muy
cortas, labio leporino).
○ Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas: funcionamiento del
fármaco en el organismo y respuesta del organismo ante el fármaco.
Primero se hace en modelos animales; si no tiene efectos adversos, siguen
las investigaciones
, OJO: Se habla de seguridad solo si ya se ha probado en humanos, antes no.
OJO: En ensayos clínicos se habla de candidato, no de fármaco.
OJO: De cada 10 fármacos que salen al mercado, solo 1 logra cumplir con el parámetro de
seguridad y eficacia; los demás son retirados del mercado de manera progresiva.
Los estudios preclínicos exitosos pueden durar de 3 a 5 años, pero solo 1 de 1000
compuestos avanza a la siguiente etapa (se filtran los compuestos para identificar el último
candidato), que comprende a los estudios clínicos en seres humanos.
Determinación de dosis en humanos y dosis inicial en humanos
● Se toma en cuenta la dosis animal y se traduce al modelo humano.
○ No depende solo del peso, se necesitan más consideraciones para hacer el
equivalente.
● Se utilizan factores de conversión basados en el área de superficie corporal (ASA)
o en ratios de Km (factor metabólico).
● Dosis animal: Corresponde a la dosis administrada al animal que se sabe que
tiene buenos efectos.
● Se debe estimar una dosis inicial en humanos para luego ir probando las dosis
antes de llegar a una dosis tóxica o letal.
○ Estimación de la dosis inicial en humanos (FIH) a partir de datos
animales: La dosis inicial en humanos (FIH) se calcula multiplicando el
HED por el peso humano y dividiendo por un factor de seguridad
(generalmente 10).
● Los animales y los humanos tienen diferencias en metabolismo, tamaño, fisiología
y superficie corporal. Por eso, no es válido hacer una conversión directa basada
solo en peso (mg/kg).
