Werkcollege 1 - ‘Klassieke’ medicinale planten Opgave 1
Eén van de oudst-bekende medicinale planten is misschien wel de slaapbol of bolpapaver
(Papaver somniferum). Archeologische vondsten hebben aangetoond dat deze plant al
duizenden jaren voor Christus gebruikt werd voor medicinale doeleinden.
a) Wat zijn de twee meest gebruikte medicinale toepassingen van Papaver-extracten?
Sedatie en pijnstilling (en kriebelhoest)
b) Hoe heet de gedroogde latex van de slaapbol?
Hoe worden de zaadjes van deze plant genoemd en waar worden deze zaadjes voor
gebruikt?
Opium.
Maanzaad: broodjes, gebak, gerechten (korma) in de Ayurveda: medicinaal gebruik.
(Maanzaad bevat minieme sporen van opiaten >> soms positieve uitslag in drugstest.
c) Noem de 3, farmaceutisch gezien, meest belangrijke inhoudsstoffen die uit de latex
van de slaapbol kunnen worden geëxtraheerd.
Geef aan tot welke klasse van verbindingen deze stoffen behoren en geef voor jezelf de
verschillen in structuur aan.
Morfine, codeïne, en noscapine. (Eventueel ook nog: Thebaine en Papaverine)
Isoquinoline alkaloiden
Remming hoestprikkel (+ meer of minder pijnstillend effect).
Welke farmaceutisch(e) effect(en) hebben deze 3 inhoudsstoffen met elkaar gemeen?
d) Geef aan op welke specifieke receptoren de bij b) genoemde stoffen aangrijpen en
wat hun activiteit is (agonist of antagonist).
Tot welke belangrijke familie behoren deze receptoren en waar in het lichaam worden ze
aangetroffen? Kun je de locatie van de receptoren linken aan de activiteit van de stoffen
die er op aangrijpen?
Morfine: voornamelijk μ-opioid receptor agonist (maar morfine is ook een (zwakkere) κ-
opioid en δ-opioid receptor agonist)
Codeïne: μ-opioid receptor agonist (zwakker dan morfine)
Noscapine: σ–receptor agonist
De opioïde(of opiaat)-receptoren zijn GPCR’s
Receptoren: delta, kappa, mu: in hersenen, ruggenmerg; μ ook in maag-darmkanaal.
Twee van de genoemde inhoudsstoffen uit P. somniferum zijn verwerkt in geneesmiddelen
die vrij verkrijgbaar zijn bij drogist en apotheek.
e) Geef aan welke twee stoffen dit zijn en geef van elk van deze stoffen een voorbeeld
van zo’n vrij verkrijgbaar product. Leg ook de toepassing van deze producten uit. Wat is
de meest gemelde bijwerking van deze middelen? Verklaar deze bijwerking.
Codeïne en Noscapine
Bijwerking: sufheid /slaperigheid (kenmerk van opiaat) Andere bekende bijwerking:
(ernstige) darmverstoppingen
,Papaver somniferum bevat ook een inhoudsstof genaamd thebaïne. Deze verbinding is een
belangrijke bron voor de semi-synthese van een opiaat-analoog dat veel gebruikt wordt
als sterke pijnstiller. Deze pijnstiller, die alleen op recept verkrijgbaar is, wordt in Amerika
veelvuldig door verslaafde drugsgebruikers gebruikt en leidt tot veel criminaliteit en
problemen.
f) Welk semi-synthetisch opiaat wordt uit thebaïne gemaakt?
Onder welke naam is dit middel op de markt?
Benoem de receptor(en) waarop deze stof aangrijpt en beschrijf de aard van de binding.
Oxycodone is een zeer selectieve, volle agonist van de μ-opioid receptor (MOR), met
lagere affiniteit voor de δ-opioid receptor (DOR) en de κ-opioid receptor (KOR).
Merknaam: Oxycontin
De affiniteit van oxycodone voor de receptor is vele malen hoger dan die van morfine.
In 1874 was de Engelse chemicus Charles Romley Alder Wright de eerste onderzoeker die
vanuit de bij c) genoemde verbinding een nieuwe stof synthetiseerde die hij diamorfine
noemde.
Na deze ontdekking ging een Duitse chemicus verder met onderzoek naar deze
verbinding en in 1898 presenteerde het bedrijf waar hij werkzaam was deze verbinding
trots als een zeer goed werkzaam en absoluut veilig geneesmiddel voor oraal gebruik.
Het middel werd gepatenteerd en onder een andere (merk)naam op de markt gebracht
en was tot ongeveer 1910 vrij verkrijgbaar.
g) Geef de naam en de structuur van dit geneesmiddel.
Leg uit wat de toepassingen van dit middel waren en verklaar de naam die aan dit middel
gegeven werd.
Heroïne (diacetyl-morphine)
Hoestprikkelremming en pijnstilling
Heroin = Engels voor ‘Heldin’ (vanwege de goede, sterke werking)
h) Geef een duidelijke verklaring voor de goede werkzaamheid van dit middel.
Onderbouw je verklaring met fysisch-chemische parameters.
Heroïne is (veel) beter oraal opneembaar dan morfine en is een goede remmer van
hoestprikkels. Heroïne is lipofieler dan morfine en kan dus beter membranen passeren.
LogP morfine = 0,89 LogP heroine = 1,55 - 2,3
i)Leg duidelijk uit waar de farmacologische werking van dit middel op gebaseerd is. Ga
hierbij in op wat er verantwoordelijk is voor de activiteit.
Hoe wordt zo’n soort verbinding genoemd?
Heroïne wordt in het lichaam weer omgezet in morfine. De twee acetylgroepen maken
het alleen beter opneembaar (lipofieler) en daardoor effectiever (maar ook verslavender)
dan morfine. Heroïne is dus eigenlijk een pro-drug.
j) Wat was de reden dat het middel uiteindelijk van de markt werd gehaald en zelfs op de
wereldwijde lijst van verboden stoffen terechtkwam?
Leg tevens duidelijk uit wat de meest voorkomende doodsoorzaak is bij mensen die
overlijden nadat ze een overdosis genomen hebben van deze stof.
,Heroïne is zeer verslavend (zowel geestelijk als lichamelijk) >> drugsgebruik (spuiten of
roken) & verslaving.
Doodsoorzaak: ademstilstand. Heroïne zorgt voor een verdovend effect en wanneer je te
veel binnenkrijgt wordt de ademhaling zo vertraagd dat die stopt. (Dopamine wordt
geremd).
Het jarenlange, wereldwijde onderzoek naar de inhoudsstoffen uit Papaver en hun
farmacologische activiteiten heeft tot de ontwikkeling van vele (semi)synthetische
opiaten geleid. Zo stond Paul Janssen, de oprichter en oud-directeur van het Belgische
bedrijf Janssen Pharmaceutica (tegenwoordig een onderdeel van Johnson & Johnson), in
de jaren ’60 van de 20e eeuw aan de basis van de ontwikkeling van twee belangrijke
synthetische opiaten die nog steeds veelvuldig gebruikt worden en die beide op de List of
Essential Medicines van de Wereldgezondheids Organisatie (WHO) staan.
k) Geef de namen en structuren van deze twee synthetische opiaten en leg duidelijk uit
wat de farmacologische werking van deze stoffen is.
Geef tevens van elke stof een merknaam waaronder deze stof verkrijgbaar is.
Loperamide (= Imodium): diarreeremmer
Fentanyl: sterke pijnstiller (Actiq, Abstral, Durogesic, Effentora, Instanyl, PecFent en
Recivit).
l) Na een overdosis van de bij g) genoemde verbinding (en ook één van de bij k)
genoemde verbindingen) kunnen met het tijdig toedienen van een andere, synthetische
opioïde verbinding, de levensbedreigende effecten van de overdosis soms nog ongedaan
gemaakt worden.
Geef de naam, toedieningswijze en farmacologische werking van deze verbinding.
Naloxon (en ook Naltrexon) is een zeer potente opioïde antagonist met een
sterk competitieve werking op de mu-, delta-en kappa-opioïdereceptoren.
Omdat naloxon een antagonerende werking heeft en een zeer sterke binding met de
opiaatreceptoren aangaat, kan het geneesmiddel gebruikt worden als specifiek antidotum
tegen een overdosis opioïden zoals heroine, morfine of fentanyl.
Ademhalingsonderdrukking is één van de meest bedreigende effecten van een hoge dosis
opioïden. In nood kan bij een opïode-overdosis een intraveneuze toediening van naloxon
de ademhaling herstellen en de patiënt weer doen bijkomen en ontwaken.
Opgave 2
De Griekse arts/filosoof Hippokratus (ca. 460 v.Chr. - 370 v.Chr) die wordt gezien
als de ‘vader van de westerse geneeskunde’ gebruikte voor de behandeling van
pijn en koorts een waterextract van de Wilgebast ( Salix alba).
a)Geef de structuur van de belangrijkste inhoudsstof van dit extract.
In de 19e eeuw leidde de onder a) genoemde verbinding tot de ontdekking
van een historisch belangrijk molecuul.
b) Neem de structuur van de bij a) genoemde stof en omcirkel in deze structuur de 2
protoneerbare groepen en geef van elk van deze 2 groepen de geschatte pKa waarde. Is
deze verbinding bij fysiologische pH geladen of ongeladen?
Salicylzuur (2-hydroxybenzoëzuur) dus GEEN acetylsalicylzuur
fenolische hydroxylgroep ± 10 (pKa = 12,38)
carboxylgroep ± 4 (pKa = 2,97)
Voornamelijk geladen bij fysiologische pH (voornamelijk ongeladen in maag)
LogP: 2,26
, c) Welke medicinale toepassingen heeft de bij a) genoemde verbinding op dit moment in
de huidige geneeskunde?
Salicylzuur wordt in hoge concentraties (tot 50%) gebruikt bij de behandeling van
wratten: salicylzuur verweekt met name de hoornlaag. In lagere concentraties van enkele
procenten wordt het toegevoegd aan huidcrèmes om de penetratie van een
geneesmiddel te bevorderen. Ook gebruikt bij de behandeling van acne.
In 1897 ontdekte de Duitse chemicus Felix Hoffmann een nieuwe methode om de bij a)
genoemde verbinding chemisch dusdanig aan te passen dat het een beter geneesmiddel
werd. Dit nieuwe middel werd een wereldwijd succes en is nog steeds een zeer veel
gebruikt geneesmiddel.
d) Welk molecuul werd door Hoffmann gesynthetiseerd met de eerder genoemde
verbinding als uitgangsstof en bij welk chemisch bedrijf was hij werkzaam? Wat was de
belangrijkste reden voor het synthetiseren van deze verbinding? Geef de structuur van
deze verbinding en beschrijf gedetailleerd het werkingsmechanisme van deze verbinding.
Ga hierbij in oa. op aard van binding, affiniteit, specificiteit en effect.
Aceylsalicylzuur (Aspirine®) Bedrijf: Bayer (Duitsland)
Reden: Verminderen van de bijwerkingen (ernstige maagproblemen (prostaglandines!)).
Er zijn nu ‘betere’ middelen zoals paracetamol en ibuprofen (met minder bijwerkingen).
LogP: 1,24 - 1,43 (hydrofieler door acetylgroep)
Remmer van COX-1 / COX-2 enzymen
COX-1 irreversibel / non-competitief
Affiniteit voor COX-1 > COX-2
e) Zal de verbinding zoals genoemd bij d) beter opgenomen worden in de maag of in de
darmen? Licht je antwoord toe.
pKa aspirine = 3.5 In de maag (pH 1-2) ongeladen en in darmen (pH =7.5-8) vnl. geladen.
Maar vanwege de langere verblijfsduur, grote oppervlakte en goede bloedvoorziening zal
er uiteindelijk in de darmen toch meer opgenomen worden (continu verschuivend
evenwicht).
De specifieke medicinale toepassing van de bij d) genoemde verbinding is gedurende het
verloop van de 20e eeuw langzamerhand wat veranderd/verschoven.
f) Leg duidelijk uit wat de oorspronkelijke toepassing was, wat de meestvoorkomende
huidige toepassing van deze verbinding is en geef de reden(en) waarom de medicinale
toepassing van deze verbinding veranderd is.
Beschrijf duidelijk het werkingsmechanisme van de huidige toepassing van dit middel.
Acetylsalicylzuur wordt tegenwoordig in lage dosering zeer veel voorgeschreven ter
voorkoming van beroerten en hartinfarcten.
Bloedverdunner / plaatjesaggregatieremmer
Zie ook:
Rang & Dale’s Pharmacology pag. 317-324. Boron Medical Physiology pag. 64-65, 440.
Eén van de oudst-bekende medicinale planten is misschien wel de slaapbol of bolpapaver
(Papaver somniferum). Archeologische vondsten hebben aangetoond dat deze plant al
duizenden jaren voor Christus gebruikt werd voor medicinale doeleinden.
a) Wat zijn de twee meest gebruikte medicinale toepassingen van Papaver-extracten?
Sedatie en pijnstilling (en kriebelhoest)
b) Hoe heet de gedroogde latex van de slaapbol?
Hoe worden de zaadjes van deze plant genoemd en waar worden deze zaadjes voor
gebruikt?
Opium.
Maanzaad: broodjes, gebak, gerechten (korma) in de Ayurveda: medicinaal gebruik.
(Maanzaad bevat minieme sporen van opiaten >> soms positieve uitslag in drugstest.
c) Noem de 3, farmaceutisch gezien, meest belangrijke inhoudsstoffen die uit de latex
van de slaapbol kunnen worden geëxtraheerd.
Geef aan tot welke klasse van verbindingen deze stoffen behoren en geef voor jezelf de
verschillen in structuur aan.
Morfine, codeïne, en noscapine. (Eventueel ook nog: Thebaine en Papaverine)
Isoquinoline alkaloiden
Remming hoestprikkel (+ meer of minder pijnstillend effect).
Welke farmaceutisch(e) effect(en) hebben deze 3 inhoudsstoffen met elkaar gemeen?
d) Geef aan op welke specifieke receptoren de bij b) genoemde stoffen aangrijpen en
wat hun activiteit is (agonist of antagonist).
Tot welke belangrijke familie behoren deze receptoren en waar in het lichaam worden ze
aangetroffen? Kun je de locatie van de receptoren linken aan de activiteit van de stoffen
die er op aangrijpen?
Morfine: voornamelijk μ-opioid receptor agonist (maar morfine is ook een (zwakkere) κ-
opioid en δ-opioid receptor agonist)
Codeïne: μ-opioid receptor agonist (zwakker dan morfine)
Noscapine: σ–receptor agonist
De opioïde(of opiaat)-receptoren zijn GPCR’s
Receptoren: delta, kappa, mu: in hersenen, ruggenmerg; μ ook in maag-darmkanaal.
Twee van de genoemde inhoudsstoffen uit P. somniferum zijn verwerkt in geneesmiddelen
die vrij verkrijgbaar zijn bij drogist en apotheek.
e) Geef aan welke twee stoffen dit zijn en geef van elk van deze stoffen een voorbeeld
van zo’n vrij verkrijgbaar product. Leg ook de toepassing van deze producten uit. Wat is
de meest gemelde bijwerking van deze middelen? Verklaar deze bijwerking.
Codeïne en Noscapine
Bijwerking: sufheid /slaperigheid (kenmerk van opiaat) Andere bekende bijwerking:
(ernstige) darmverstoppingen
,Papaver somniferum bevat ook een inhoudsstof genaamd thebaïne. Deze verbinding is een
belangrijke bron voor de semi-synthese van een opiaat-analoog dat veel gebruikt wordt
als sterke pijnstiller. Deze pijnstiller, die alleen op recept verkrijgbaar is, wordt in Amerika
veelvuldig door verslaafde drugsgebruikers gebruikt en leidt tot veel criminaliteit en
problemen.
f) Welk semi-synthetisch opiaat wordt uit thebaïne gemaakt?
Onder welke naam is dit middel op de markt?
Benoem de receptor(en) waarop deze stof aangrijpt en beschrijf de aard van de binding.
Oxycodone is een zeer selectieve, volle agonist van de μ-opioid receptor (MOR), met
lagere affiniteit voor de δ-opioid receptor (DOR) en de κ-opioid receptor (KOR).
Merknaam: Oxycontin
De affiniteit van oxycodone voor de receptor is vele malen hoger dan die van morfine.
In 1874 was de Engelse chemicus Charles Romley Alder Wright de eerste onderzoeker die
vanuit de bij c) genoemde verbinding een nieuwe stof synthetiseerde die hij diamorfine
noemde.
Na deze ontdekking ging een Duitse chemicus verder met onderzoek naar deze
verbinding en in 1898 presenteerde het bedrijf waar hij werkzaam was deze verbinding
trots als een zeer goed werkzaam en absoluut veilig geneesmiddel voor oraal gebruik.
Het middel werd gepatenteerd en onder een andere (merk)naam op de markt gebracht
en was tot ongeveer 1910 vrij verkrijgbaar.
g) Geef de naam en de structuur van dit geneesmiddel.
Leg uit wat de toepassingen van dit middel waren en verklaar de naam die aan dit middel
gegeven werd.
Heroïne (diacetyl-morphine)
Hoestprikkelremming en pijnstilling
Heroin = Engels voor ‘Heldin’ (vanwege de goede, sterke werking)
h) Geef een duidelijke verklaring voor de goede werkzaamheid van dit middel.
Onderbouw je verklaring met fysisch-chemische parameters.
Heroïne is (veel) beter oraal opneembaar dan morfine en is een goede remmer van
hoestprikkels. Heroïne is lipofieler dan morfine en kan dus beter membranen passeren.
LogP morfine = 0,89 LogP heroine = 1,55 - 2,3
i)Leg duidelijk uit waar de farmacologische werking van dit middel op gebaseerd is. Ga
hierbij in op wat er verantwoordelijk is voor de activiteit.
Hoe wordt zo’n soort verbinding genoemd?
Heroïne wordt in het lichaam weer omgezet in morfine. De twee acetylgroepen maken
het alleen beter opneembaar (lipofieler) en daardoor effectiever (maar ook verslavender)
dan morfine. Heroïne is dus eigenlijk een pro-drug.
j) Wat was de reden dat het middel uiteindelijk van de markt werd gehaald en zelfs op de
wereldwijde lijst van verboden stoffen terechtkwam?
Leg tevens duidelijk uit wat de meest voorkomende doodsoorzaak is bij mensen die
overlijden nadat ze een overdosis genomen hebben van deze stof.
,Heroïne is zeer verslavend (zowel geestelijk als lichamelijk) >> drugsgebruik (spuiten of
roken) & verslaving.
Doodsoorzaak: ademstilstand. Heroïne zorgt voor een verdovend effect en wanneer je te
veel binnenkrijgt wordt de ademhaling zo vertraagd dat die stopt. (Dopamine wordt
geremd).
Het jarenlange, wereldwijde onderzoek naar de inhoudsstoffen uit Papaver en hun
farmacologische activiteiten heeft tot de ontwikkeling van vele (semi)synthetische
opiaten geleid. Zo stond Paul Janssen, de oprichter en oud-directeur van het Belgische
bedrijf Janssen Pharmaceutica (tegenwoordig een onderdeel van Johnson & Johnson), in
de jaren ’60 van de 20e eeuw aan de basis van de ontwikkeling van twee belangrijke
synthetische opiaten die nog steeds veelvuldig gebruikt worden en die beide op de List of
Essential Medicines van de Wereldgezondheids Organisatie (WHO) staan.
k) Geef de namen en structuren van deze twee synthetische opiaten en leg duidelijk uit
wat de farmacologische werking van deze stoffen is.
Geef tevens van elke stof een merknaam waaronder deze stof verkrijgbaar is.
Loperamide (= Imodium): diarreeremmer
Fentanyl: sterke pijnstiller (Actiq, Abstral, Durogesic, Effentora, Instanyl, PecFent en
Recivit).
l) Na een overdosis van de bij g) genoemde verbinding (en ook één van de bij k)
genoemde verbindingen) kunnen met het tijdig toedienen van een andere, synthetische
opioïde verbinding, de levensbedreigende effecten van de overdosis soms nog ongedaan
gemaakt worden.
Geef de naam, toedieningswijze en farmacologische werking van deze verbinding.
Naloxon (en ook Naltrexon) is een zeer potente opioïde antagonist met een
sterk competitieve werking op de mu-, delta-en kappa-opioïdereceptoren.
Omdat naloxon een antagonerende werking heeft en een zeer sterke binding met de
opiaatreceptoren aangaat, kan het geneesmiddel gebruikt worden als specifiek antidotum
tegen een overdosis opioïden zoals heroine, morfine of fentanyl.
Ademhalingsonderdrukking is één van de meest bedreigende effecten van een hoge dosis
opioïden. In nood kan bij een opïode-overdosis een intraveneuze toediening van naloxon
de ademhaling herstellen en de patiënt weer doen bijkomen en ontwaken.
Opgave 2
De Griekse arts/filosoof Hippokratus (ca. 460 v.Chr. - 370 v.Chr) die wordt gezien
als de ‘vader van de westerse geneeskunde’ gebruikte voor de behandeling van
pijn en koorts een waterextract van de Wilgebast ( Salix alba).
a)Geef de structuur van de belangrijkste inhoudsstof van dit extract.
In de 19e eeuw leidde de onder a) genoemde verbinding tot de ontdekking
van een historisch belangrijk molecuul.
b) Neem de structuur van de bij a) genoemde stof en omcirkel in deze structuur de 2
protoneerbare groepen en geef van elk van deze 2 groepen de geschatte pKa waarde. Is
deze verbinding bij fysiologische pH geladen of ongeladen?
Salicylzuur (2-hydroxybenzoëzuur) dus GEEN acetylsalicylzuur
fenolische hydroxylgroep ± 10 (pKa = 12,38)
carboxylgroep ± 4 (pKa = 2,97)
Voornamelijk geladen bij fysiologische pH (voornamelijk ongeladen in maag)
LogP: 2,26
, c) Welke medicinale toepassingen heeft de bij a) genoemde verbinding op dit moment in
de huidige geneeskunde?
Salicylzuur wordt in hoge concentraties (tot 50%) gebruikt bij de behandeling van
wratten: salicylzuur verweekt met name de hoornlaag. In lagere concentraties van enkele
procenten wordt het toegevoegd aan huidcrèmes om de penetratie van een
geneesmiddel te bevorderen. Ook gebruikt bij de behandeling van acne.
In 1897 ontdekte de Duitse chemicus Felix Hoffmann een nieuwe methode om de bij a)
genoemde verbinding chemisch dusdanig aan te passen dat het een beter geneesmiddel
werd. Dit nieuwe middel werd een wereldwijd succes en is nog steeds een zeer veel
gebruikt geneesmiddel.
d) Welk molecuul werd door Hoffmann gesynthetiseerd met de eerder genoemde
verbinding als uitgangsstof en bij welk chemisch bedrijf was hij werkzaam? Wat was de
belangrijkste reden voor het synthetiseren van deze verbinding? Geef de structuur van
deze verbinding en beschrijf gedetailleerd het werkingsmechanisme van deze verbinding.
Ga hierbij in oa. op aard van binding, affiniteit, specificiteit en effect.
Aceylsalicylzuur (Aspirine®) Bedrijf: Bayer (Duitsland)
Reden: Verminderen van de bijwerkingen (ernstige maagproblemen (prostaglandines!)).
Er zijn nu ‘betere’ middelen zoals paracetamol en ibuprofen (met minder bijwerkingen).
LogP: 1,24 - 1,43 (hydrofieler door acetylgroep)
Remmer van COX-1 / COX-2 enzymen
COX-1 irreversibel / non-competitief
Affiniteit voor COX-1 > COX-2
e) Zal de verbinding zoals genoemd bij d) beter opgenomen worden in de maag of in de
darmen? Licht je antwoord toe.
pKa aspirine = 3.5 In de maag (pH 1-2) ongeladen en in darmen (pH =7.5-8) vnl. geladen.
Maar vanwege de langere verblijfsduur, grote oppervlakte en goede bloedvoorziening zal
er uiteindelijk in de darmen toch meer opgenomen worden (continu verschuivend
evenwicht).
De specifieke medicinale toepassing van de bij d) genoemde verbinding is gedurende het
verloop van de 20e eeuw langzamerhand wat veranderd/verschoven.
f) Leg duidelijk uit wat de oorspronkelijke toepassing was, wat de meestvoorkomende
huidige toepassing van deze verbinding is en geef de reden(en) waarom de medicinale
toepassing van deze verbinding veranderd is.
Beschrijf duidelijk het werkingsmechanisme van de huidige toepassing van dit middel.
Acetylsalicylzuur wordt tegenwoordig in lage dosering zeer veel voorgeschreven ter
voorkoming van beroerten en hartinfarcten.
Bloedverdunner / plaatjesaggregatieremmer
Zie ook:
Rang & Dale’s Pharmacology pag. 317-324. Boron Medical Physiology pag. 64-65, 440.
