WERKCOLLEGE 1 – ZELFSTUDIEMODULE
Hoorcollege
Stemmingsstoornissen, angststoornissen en middelenstoornissen (alcohol).
Narcolepsie (slaapstoornis):
Plotseling in slap vallen
Tekort aan orexine
Zowel overdag in een keer in slaap vallen als ‘s nachts wakker zijn. Slaapsysteem ontregelt dus
verkeerde momenten slapen, niet meer dan normaal.
Minder hersenactiviteit, dus minder
functies worden minder gemakkelijk. Overgang van waken naar slapen en andersom erg snel.
Serotonine, noradrenaline, acetylcholine, histamine en dopamine.
Allemaal richting de cortex om te activeren. Allemaal waaksystemen en activerende systemen.
Remming van de activerende systemen: VLPO-systemen (slaap) met GABA.
Input van alle hersen delen bepalen of het donker wordt (melatonine) of je dag lang genoeg was
(adenosine). Slapen.
Op gegeven moment genoeg om over de drempel (flip-flop switch) orexine en waaksysteem remmen
en dan kan je slapen. Dit kan dus in een keer gebeuren en dit gaat hierdoor snel.
Orexine: naar cortex, maar ook alle andere gebieden.
Modulerende rol op het waaksysteem (wakker blijven) stimulerend
Bij narcolepsie geen functie en daardoor met flipflop hangt er tussenin
Narcolepsie: de stabilisator gaat verloren. Je blijft niet meer wakker.
Stabilisator is nodig omdat ze anders het middelpunt gaan opzoeken en ga je heel makkelijk van de
ene staat naar de andere staat.
Oplossing:
Orexinereceptoragonist: TAK-994 (DORA)
Activeren van het arousal system methylfenidaat: meer dopamine en noradrenaline cortex
Antidepressieve meer serotonine en noradrenaline.
,Aantekeningen Saper artikel: hypothalamic regulation of sleep and circardian rythms.
Waakzaamheid: afhankelijk van celgroepen die de thalamus en de cerebrale cortex activeren. Een
omslag in de hypothalamus zorgt ervoor dat die waaksysteem stopt tijdens slaap. Orexine stabiliseert
de switch, en hun afwezigheid resulteert in ongepaste switching.
Encefalitis: een acute ontsteking van de hersenen.
Tijdens slaap worden stimulerende neuronen geremd door GABA-bevattende neuronen in
de ventrolaterale preoptic nucleus (VLPO). De wederzijdse remming tussen het slaap- en
waaksysteem zorgt voor scherpe overgangen tussen beide toestanden. Orexine-neuronen in
de laterale hypothalamus (LHA) stabiliseren deze overgang; verlies hiervan leidt tot narcolepsie.
Slaap wordt verder beïnvloed door homeostatische druk (lang wakker zijn), circadiane
ritmes(dag-/nachtcyclus) en allostatische factoren (externe gebeurtenissen).
Het oplopende arousale systeem verbeterd waakzaamheid
Er is een opwindingssysteem in de hersenstam dat de voorhersenen actief en wakker houdt. Dit
systeem begint in de pons en loopt via de reticulaire formatie in de middenhersenen. Het heet
het ascending reticulair activeringssysteem (ARAS) en speelt een belangrijke rol
bij waakzaamheid en alertheid.
Deze pathway heeft twee belangrijke branches:
1. Er loopt een oplopende route naar de thalamus die relay-neuronen activeert. Deze neuronen zijn
cruciaal voor het doorgeven van informatie naar de cerebrale cortex. De belangrijkste input komt
van acetylcholine-producerende cellen in de PPT/LDT. Deze cellen vuren het snelst
tijdens waakzaamheid en REM-slaap (met actieve dromen en spierverslapping) en zijn minder actief
tijdens NREM-slaap. Hun input naar de reticulaire kern werkt als een poortmechanisme, dat de
transmissie tussen de thalamus en cortex kan blokkeren, wat essentieel is voor waakzaamheid.
Andere signalen naar de thalamische middenlijn en intralaminaire kernen komen uit verschillende
delen van de bovenste hersenstam, zoals: de reticulaire formatie (groot neuronennetwerk in
stam), PPT/LDT, monoaminerge systemen en de parabrachiale kern.
De intralaminare en middenlijnkernen spelen ook een belangrijke rol bij het wakker houden van de
cortex (corticale arousal).
2. Er is een oplopende route die de thalamus omzeilt en in plaats daarvan neuronen in het laterale
hypothalamisch gebied (LHA), de basale voorhersenen (BF) en de cerebrale cortex activeert.
Deze route komt vanuit monoaminerge neuronen in de bovenste hersenstam en caudale
hypothalamus, waaronder:
Noradrenerge locus coeruleus (LC) – stimuleert alertheid.
Serotoninerge dorsal raphe (DR) en median raphe nuclei – beïnvloeden stemming en slaap.
Dopaminerge ventrale periaqueductale grijze stof – betrokken bij motivatie en opwinding.
Histaminerge tuberomamillary nucleus (TMN) – belangrijk voor waakzaamheid.
De cerebrale cortex krijgt extra input van:
Laterale hypothalamische neuronen (die MCH of orexine/hypocretine bevatten) – reguleren
waakzaamheid en energie.
Basale voorhersenen (BF) neuronen (die acetylcholine (Ach) of GABA bevatten) –
beïnvloeden cognitieve functies.
Schade aan deze route, vooral in de LHA en rostrale middenhersenen, kan leiden tot ernstige
slaperigheid of zelfs coma
,Neuronen in de monoaminerge kernen zijn het meest actief tijdens waakzaamheid, minder actief
tijdens NREM-slaap en stoppen volledig tijdens REM-slaap.
Orexine neuronen in de laterale hypothalamus (LHA) zijn het meest actief
tijdens waakzaamheid en spelen een sleutelrol in het handhaven van waakzaamheid.
MCH-neuronen (melanine-bevattende hormonen) zijn actief tijdens REM-slaap en helpen de
slaap te reguleren.
Veel neuronen in de basale voorhersenen (BF), vooral cholinergische neuronen, zijn actief
tijdens zowel waakzaamheid als REM-slaap en spelen een rol in cognitieve functies.
De junctions van de middenhersenen en voorhersenen blokkeren beide oplopende pathways die
betrokken zijn bij waakzaamheid. Schade op deze verbindingen kan leiden tot ernstige verstoringen
van de waak-slaapcycli, zoals extreme slaperigheid of coma.
De VLPO verbeterd slaap
De VLPO (ventrolaterale preoptische nucleus) speelt een cruciale rol in het reguleren van slaap,
door de waaksystemen te blokkeren en slaap te bevorderen. De VLPO-neuronen zijn actief tijdens de
slaap en gebruiken GABAen galanine als remmende neurotransmitters.
Schade aan de VLPO
o Schade aan de VLPO-cluster vermindert voornamelijk NREM slaap.
o Schade aan de uitgebreide VLPO verstoort voornamelijk REM slaap.
In tegenstelling tot andere slaapregulatiegebieden heeft de VLPO een verbinding met histaminerge
neuronen, die belangrijk zijn voor de overgang tussen waakzaamheid en NREM slaap.
De VLPO ontvangt ook input van belangrijke monoaminerge
systemen (zoals noradrenaline en serotonine), die de VLPO remmen.
Serotonine neuronen remmen de VLPO, maar hebben geen histamine-receptoren.
De histaminerge neuronen bevatten ook GABA, wat remmend werkt op VLPO-neuronen.
Er zijn ook andere remmende peptiden (zoals galanine ) die de VLPO kunnen remmen.
Daarom wordt de VLPO geremd door opwindingssystemen die normaal gesproken de slaap
bevorderen.
De flip-flop switch
Een flip-flop switch is een circuit dat twee concurrerende systemen bevat die elkaar onderling
remmen. Dit zorgt voor abrupte overgangen tussen waakzaamheid en slaap. Het voordeel van zo’n
systeem is dat het voorkomt dat een persoon in een overgangsstaat blijft, zoals half wakker zijn.
Echter, wanneer een van de systemen in dit circuit verzwakt, kunnen er ongewenste overgangen
optreden. Dit kan leiden tot plotselinge en oncontroleerbare schakelingen, zoals in slaap vallen.
Wanneer een kant van het flip-flop circuit verzwakt, kunnen de overgangen tussen waak- en
slaaptoestand gemakkelijker plaatsvinden, waardoor het individu sneller in slaap valt of juist vaker
wakker wordt tijdens de slaapcyclus.
Bij VLPO-schade wordt dit effect versterkt. Dieren met VLPO-schade vallen vaker in slaap, worden
vaker wakker en slapen korter. Dit fenomeen wordt ook gezien bij oudere mensen, waar het verlies
van neuronen in de VLPO de slaap-waakcyclus verstoort, wat resulteert in slaapstoornissen en
verhoogde vermoeidheid.
, Orexine/hypocretine neuronen en staat stabiliteit
Orexines en hypocretines (neuropeptides) geproduceerd in de laterale hypothalamus (LHA), zijn
essentieel voor waakzaamheid en motoractiviteit. Een gebrek aan orexines of hun type 2 receptor
kan narcolepsie veroorzaken. Orexine neuronen in de LHA versterken het opwindingssysteem en
hebben projecties naar de cerebrale cortex (oplopend) en monoaminerge en cholinerge cellen
(dalend). Ze hebben wederzijdse verbindingen met VLPO-neuronen, maar remmen deze niet direct
omdat VLPO geen orexine-receptoren heeft. Deze asymmetrie helpt de waak-slaap 'flip-flop switch'
stabiliseren, waardoor ongewenste switches worden voorkomen. Bij narcolepsie is deze stabiliteit
verstoord, waardoor mensen overdag makkelijk in slaap vallen en ’s nachts vaker wakker worden,
doordat de ‘schakelaar’ niet goed functioneert.
Homeostatische regulatie van slaap
Het doel van slaap is niet volledig begrepen, maar het heeft duidelijk een herstellend effect op de
hersenen. Slaapgebrek leidt tot extra slaap die het verlies compenseert. Er zijn twee hoofdinvloeden
op slaap: homeostatische en circadiaanse regulatie. De homeostatische invloed wordt verondersteld
veroorzaakt te worden door stoffen die zich ophopen tijdens langdurig wakker zijn (‘moet slapen’),
zoals adenosine, en deze 'druk' wordt ontlast tijdens slaap.
Er wordt gedacht dat NREM en REM slaap verschillende homeostatische mechanismen hebben. Na
slaaptekort wordt eerst NREM slaap 'ingehaald'. De VLPO-neuronen, die belangrijk zijn voor slaap,
nemen geen slaapbehoefte op tijdens waken, maar vuren sneller zodra de slaap begint. Dit
suggereert dat de VLPO beïnvloed wordt door, maar verschilt van, de homeostatische factoren die
slaapbehoefte laten zien.
Adenosine is voorgesteld als een homeostatische accumulator van de behoefte aan slaap. Bij
langdurig waken raken de energie producerende systemen in de hersenen leeg. Tijdens langdurig
waken, stijgen de adenosine niveaus in de hersenen.
Adenosine kan de activiteit van slaapbevorderende neuronen (zoals VLPO) disinhiberen door GABA
op presynaptische a1 receptoren en waakbevorderende neuronen onderdrukken, waardoor slaap
wordt geïnitieerd.
Circadiaanse regulering van slaap
Circadiaans ritme is een biologisch ritme waarvan de cyclus ongeveer één dag duurt, ofwel 24-
uurs ritme)
Hoe wordt deze drive gehandhaafd?
De suprachiasmatische kern (SCN) fungeert als de 'master klok' van de hersenen. Neuronen in de SCN
vuren in een 24-uurs cyclus, gedreven door een loop die doorgaat, zelfs zonder externe signalen. Als
de SCN wordt verwijderd, valt het circadiaanse ritme uit, wat invloed heeft op gedragingen en
fysiologische processen, zoals slaap, zonder externe tijdsinformatie.
Normaal gesproken wordt de SCN dagelijks gereset door lichtsignalen vanuit de retina gedurende de
dag en melatoninesecretie van de pijnappelklier 's nachts. De lichtsignalen worden opgevangen door
gespecialiseerde retinale ganglioncellen die melanopsine bevatten, wat de klok in sync houdt met de
externe dag-nacht cyclus.
Hoorcollege
Stemmingsstoornissen, angststoornissen en middelenstoornissen (alcohol).
Narcolepsie (slaapstoornis):
Plotseling in slap vallen
Tekort aan orexine
Zowel overdag in een keer in slaap vallen als ‘s nachts wakker zijn. Slaapsysteem ontregelt dus
verkeerde momenten slapen, niet meer dan normaal.
Minder hersenactiviteit, dus minder
functies worden minder gemakkelijk. Overgang van waken naar slapen en andersom erg snel.
Serotonine, noradrenaline, acetylcholine, histamine en dopamine.
Allemaal richting de cortex om te activeren. Allemaal waaksystemen en activerende systemen.
Remming van de activerende systemen: VLPO-systemen (slaap) met GABA.
Input van alle hersen delen bepalen of het donker wordt (melatonine) of je dag lang genoeg was
(adenosine). Slapen.
Op gegeven moment genoeg om over de drempel (flip-flop switch) orexine en waaksysteem remmen
en dan kan je slapen. Dit kan dus in een keer gebeuren en dit gaat hierdoor snel.
Orexine: naar cortex, maar ook alle andere gebieden.
Modulerende rol op het waaksysteem (wakker blijven) stimulerend
Bij narcolepsie geen functie en daardoor met flipflop hangt er tussenin
Narcolepsie: de stabilisator gaat verloren. Je blijft niet meer wakker.
Stabilisator is nodig omdat ze anders het middelpunt gaan opzoeken en ga je heel makkelijk van de
ene staat naar de andere staat.
Oplossing:
Orexinereceptoragonist: TAK-994 (DORA)
Activeren van het arousal system methylfenidaat: meer dopamine en noradrenaline cortex
Antidepressieve meer serotonine en noradrenaline.
,Aantekeningen Saper artikel: hypothalamic regulation of sleep and circardian rythms.
Waakzaamheid: afhankelijk van celgroepen die de thalamus en de cerebrale cortex activeren. Een
omslag in de hypothalamus zorgt ervoor dat die waaksysteem stopt tijdens slaap. Orexine stabiliseert
de switch, en hun afwezigheid resulteert in ongepaste switching.
Encefalitis: een acute ontsteking van de hersenen.
Tijdens slaap worden stimulerende neuronen geremd door GABA-bevattende neuronen in
de ventrolaterale preoptic nucleus (VLPO). De wederzijdse remming tussen het slaap- en
waaksysteem zorgt voor scherpe overgangen tussen beide toestanden. Orexine-neuronen in
de laterale hypothalamus (LHA) stabiliseren deze overgang; verlies hiervan leidt tot narcolepsie.
Slaap wordt verder beïnvloed door homeostatische druk (lang wakker zijn), circadiane
ritmes(dag-/nachtcyclus) en allostatische factoren (externe gebeurtenissen).
Het oplopende arousale systeem verbeterd waakzaamheid
Er is een opwindingssysteem in de hersenstam dat de voorhersenen actief en wakker houdt. Dit
systeem begint in de pons en loopt via de reticulaire formatie in de middenhersenen. Het heet
het ascending reticulair activeringssysteem (ARAS) en speelt een belangrijke rol
bij waakzaamheid en alertheid.
Deze pathway heeft twee belangrijke branches:
1. Er loopt een oplopende route naar de thalamus die relay-neuronen activeert. Deze neuronen zijn
cruciaal voor het doorgeven van informatie naar de cerebrale cortex. De belangrijkste input komt
van acetylcholine-producerende cellen in de PPT/LDT. Deze cellen vuren het snelst
tijdens waakzaamheid en REM-slaap (met actieve dromen en spierverslapping) en zijn minder actief
tijdens NREM-slaap. Hun input naar de reticulaire kern werkt als een poortmechanisme, dat de
transmissie tussen de thalamus en cortex kan blokkeren, wat essentieel is voor waakzaamheid.
Andere signalen naar de thalamische middenlijn en intralaminaire kernen komen uit verschillende
delen van de bovenste hersenstam, zoals: de reticulaire formatie (groot neuronennetwerk in
stam), PPT/LDT, monoaminerge systemen en de parabrachiale kern.
De intralaminare en middenlijnkernen spelen ook een belangrijke rol bij het wakker houden van de
cortex (corticale arousal).
2. Er is een oplopende route die de thalamus omzeilt en in plaats daarvan neuronen in het laterale
hypothalamisch gebied (LHA), de basale voorhersenen (BF) en de cerebrale cortex activeert.
Deze route komt vanuit monoaminerge neuronen in de bovenste hersenstam en caudale
hypothalamus, waaronder:
Noradrenerge locus coeruleus (LC) – stimuleert alertheid.
Serotoninerge dorsal raphe (DR) en median raphe nuclei – beïnvloeden stemming en slaap.
Dopaminerge ventrale periaqueductale grijze stof – betrokken bij motivatie en opwinding.
Histaminerge tuberomamillary nucleus (TMN) – belangrijk voor waakzaamheid.
De cerebrale cortex krijgt extra input van:
Laterale hypothalamische neuronen (die MCH of orexine/hypocretine bevatten) – reguleren
waakzaamheid en energie.
Basale voorhersenen (BF) neuronen (die acetylcholine (Ach) of GABA bevatten) –
beïnvloeden cognitieve functies.
Schade aan deze route, vooral in de LHA en rostrale middenhersenen, kan leiden tot ernstige
slaperigheid of zelfs coma
,Neuronen in de monoaminerge kernen zijn het meest actief tijdens waakzaamheid, minder actief
tijdens NREM-slaap en stoppen volledig tijdens REM-slaap.
Orexine neuronen in de laterale hypothalamus (LHA) zijn het meest actief
tijdens waakzaamheid en spelen een sleutelrol in het handhaven van waakzaamheid.
MCH-neuronen (melanine-bevattende hormonen) zijn actief tijdens REM-slaap en helpen de
slaap te reguleren.
Veel neuronen in de basale voorhersenen (BF), vooral cholinergische neuronen, zijn actief
tijdens zowel waakzaamheid als REM-slaap en spelen een rol in cognitieve functies.
De junctions van de middenhersenen en voorhersenen blokkeren beide oplopende pathways die
betrokken zijn bij waakzaamheid. Schade op deze verbindingen kan leiden tot ernstige verstoringen
van de waak-slaapcycli, zoals extreme slaperigheid of coma.
De VLPO verbeterd slaap
De VLPO (ventrolaterale preoptische nucleus) speelt een cruciale rol in het reguleren van slaap,
door de waaksystemen te blokkeren en slaap te bevorderen. De VLPO-neuronen zijn actief tijdens de
slaap en gebruiken GABAen galanine als remmende neurotransmitters.
Schade aan de VLPO
o Schade aan de VLPO-cluster vermindert voornamelijk NREM slaap.
o Schade aan de uitgebreide VLPO verstoort voornamelijk REM slaap.
In tegenstelling tot andere slaapregulatiegebieden heeft de VLPO een verbinding met histaminerge
neuronen, die belangrijk zijn voor de overgang tussen waakzaamheid en NREM slaap.
De VLPO ontvangt ook input van belangrijke monoaminerge
systemen (zoals noradrenaline en serotonine), die de VLPO remmen.
Serotonine neuronen remmen de VLPO, maar hebben geen histamine-receptoren.
De histaminerge neuronen bevatten ook GABA, wat remmend werkt op VLPO-neuronen.
Er zijn ook andere remmende peptiden (zoals galanine ) die de VLPO kunnen remmen.
Daarom wordt de VLPO geremd door opwindingssystemen die normaal gesproken de slaap
bevorderen.
De flip-flop switch
Een flip-flop switch is een circuit dat twee concurrerende systemen bevat die elkaar onderling
remmen. Dit zorgt voor abrupte overgangen tussen waakzaamheid en slaap. Het voordeel van zo’n
systeem is dat het voorkomt dat een persoon in een overgangsstaat blijft, zoals half wakker zijn.
Echter, wanneer een van de systemen in dit circuit verzwakt, kunnen er ongewenste overgangen
optreden. Dit kan leiden tot plotselinge en oncontroleerbare schakelingen, zoals in slaap vallen.
Wanneer een kant van het flip-flop circuit verzwakt, kunnen de overgangen tussen waak- en
slaaptoestand gemakkelijker plaatsvinden, waardoor het individu sneller in slaap valt of juist vaker
wakker wordt tijdens de slaapcyclus.
Bij VLPO-schade wordt dit effect versterkt. Dieren met VLPO-schade vallen vaker in slaap, worden
vaker wakker en slapen korter. Dit fenomeen wordt ook gezien bij oudere mensen, waar het verlies
van neuronen in de VLPO de slaap-waakcyclus verstoort, wat resulteert in slaapstoornissen en
verhoogde vermoeidheid.
, Orexine/hypocretine neuronen en staat stabiliteit
Orexines en hypocretines (neuropeptides) geproduceerd in de laterale hypothalamus (LHA), zijn
essentieel voor waakzaamheid en motoractiviteit. Een gebrek aan orexines of hun type 2 receptor
kan narcolepsie veroorzaken. Orexine neuronen in de LHA versterken het opwindingssysteem en
hebben projecties naar de cerebrale cortex (oplopend) en monoaminerge en cholinerge cellen
(dalend). Ze hebben wederzijdse verbindingen met VLPO-neuronen, maar remmen deze niet direct
omdat VLPO geen orexine-receptoren heeft. Deze asymmetrie helpt de waak-slaap 'flip-flop switch'
stabiliseren, waardoor ongewenste switches worden voorkomen. Bij narcolepsie is deze stabiliteit
verstoord, waardoor mensen overdag makkelijk in slaap vallen en ’s nachts vaker wakker worden,
doordat de ‘schakelaar’ niet goed functioneert.
Homeostatische regulatie van slaap
Het doel van slaap is niet volledig begrepen, maar het heeft duidelijk een herstellend effect op de
hersenen. Slaapgebrek leidt tot extra slaap die het verlies compenseert. Er zijn twee hoofdinvloeden
op slaap: homeostatische en circadiaanse regulatie. De homeostatische invloed wordt verondersteld
veroorzaakt te worden door stoffen die zich ophopen tijdens langdurig wakker zijn (‘moet slapen’),
zoals adenosine, en deze 'druk' wordt ontlast tijdens slaap.
Er wordt gedacht dat NREM en REM slaap verschillende homeostatische mechanismen hebben. Na
slaaptekort wordt eerst NREM slaap 'ingehaald'. De VLPO-neuronen, die belangrijk zijn voor slaap,
nemen geen slaapbehoefte op tijdens waken, maar vuren sneller zodra de slaap begint. Dit
suggereert dat de VLPO beïnvloed wordt door, maar verschilt van, de homeostatische factoren die
slaapbehoefte laten zien.
Adenosine is voorgesteld als een homeostatische accumulator van de behoefte aan slaap. Bij
langdurig waken raken de energie producerende systemen in de hersenen leeg. Tijdens langdurig
waken, stijgen de adenosine niveaus in de hersenen.
Adenosine kan de activiteit van slaapbevorderende neuronen (zoals VLPO) disinhiberen door GABA
op presynaptische a1 receptoren en waakbevorderende neuronen onderdrukken, waardoor slaap
wordt geïnitieerd.
Circadiaanse regulering van slaap
Circadiaans ritme is een biologisch ritme waarvan de cyclus ongeveer één dag duurt, ofwel 24-
uurs ritme)
Hoe wordt deze drive gehandhaafd?
De suprachiasmatische kern (SCN) fungeert als de 'master klok' van de hersenen. Neuronen in de SCN
vuren in een 24-uurs cyclus, gedreven door een loop die doorgaat, zelfs zonder externe signalen. Als
de SCN wordt verwijderd, valt het circadiaanse ritme uit, wat invloed heeft op gedragingen en
fysiologische processen, zoals slaap, zonder externe tijdsinformatie.
Normaal gesproken wordt de SCN dagelijks gereset door lichtsignalen vanuit de retina gedurende de
dag en melatoninesecretie van de pijnappelklier 's nachts. De lichtsignalen worden opgevangen door
gespecialiseerde retinale ganglioncellen die melanopsine bevatten, wat de klok in sync houdt met de
externe dag-nacht cyclus.
