Werkcollege 1
Wat zijn de primaire en secundaire lymfoïde organen en wat zijn hun functies?
Primaire lymfoide organen: beenmerg en thymus. Functie: productie en maturatie lymfocyten.
- Beenmerg: productie B & T lymfocyten (voorlopercellen). B-cel ontwikkeling (maturatie)
- Thymus: maturatie/ontwikkeling T-cellen
Secundaire lymfoide organen:
• Milt: Zuivering (filtratie) van het bloed. Activatie T- en B-cellen. Plasmacellen worden uit B-
lymfocyten gevormd.
• Lymfeknopen (incl. GALT en MALT): differentiatie en activatie van T- en B-cellen.
Hoe ziet de anatomie van lymfeknopen en van de milt eruit?
Lymfeklieren. Van afferent naar efferent:
Afferente lymfevaten: transporteren lymfevloeistof vanuit weefsels naar lymfeknoop. Lymfevocht
bevat antigenen, pathogenen en andere vreemde stoffen uit de weefsels.
Subcapsulaire (marginal) sinus: ruimte direct onder de capsule (buitenste laag) van de lymfeknoop.
Bevat macrofagen die de losse antigenen en pathogenen opvangen die net uit de lymfevloeistof
binnenstromen. Grotere moleculen en stoffen, zoals virussen en bacterien, worden ook opgeruimd
door sinus DCs. Oplosbare moleculen mogen niet vrijelijk in de cortex komen.
Cortex (met name primary follicle): gebied net onder de subcapsulaire sinus. Bevat lymfocyten,
voornamelijk B-cellen waar ze in de primary follicle bewaard worden totdat ze in contact komen met
relevante antigenen. Hier vindt activatie en proliferatie van B-cellen plaats. Ze differentiëren tot
plasmacellen die antilichamen produceren.
Paracortex: Hier bevindt zich de HEV, speciale bloedvaten tussen cortex en medulla waar T- en B
lymfocyten doorheen kunnen. Bevat voornamelijk T-cellen. Activatie en differentiatie T-cellen.
Medulla: Centrale deel van de lymfeknoop en bevat sinussen gevuld met lymfevocht. Filtratie,
opslag en interactie tussen immuuncellen (B- en T-cel samenwerking).
,Efferente lymfevaten: wegvoeren vocht uit de lymfeknoop, verrijkt met geactiveerde
immuuncellen en antilichamen.
Milt. Van afferent naar efferent.
Miltarterie: transporteert bloed naar milt.
Marginale sinus: net onder capsule van de milt. Bevat macrofagen, op zoek naar abnormale cellen,
oude rode bloedcellen en pathogenen.
Witte pulp: B- en T-cel lymfocyten (B- en T-zone). Hier vindt immuunrespons plaats: detectie en
bestrijding van infecties door activatie T- en B-cellen. Hier bevinden zich ook DCs en macrofagen die
antigenen aan T-cellen presenteren.
Rode pulp: grootste deel van de milt, bestaat uit bloedvaten en sinussen gevuld met rode en witte
bloedcellen. = Bloedreservoir. Filtreert bloed en verwijdert oude/beschadigde rode bloedcellen en
slaat bloedplaatjes op voor stolling.
De rode pulpmacrofagen dienen als een belangrijk filter voor het bloed en verwijderen microben,
beschadigde cellen en met antilichaam gecoate (opsonized) cellen en microben. Personen zonder
milt zijn vatbaar voor verspreide infecties met ingekapselde bacteriën, zoals pneumokokken en
meningokokken. Dit kan voornamelijk zijn omdat dergelijke organismen normaal worden geklaard
door opsonisatie en fagocytose, en deze functie is defect in afwezigheid van de milt.
Wat zijn de belangrijkste cellen in de verschillende delen van de lymfeknopen en milt?
Lymfeknopen:
Subcapsulaire sinus: macrofagen en DC’s Primaire follicle: B-cellen
Paracortex: T-cellen
Milt:
Rode pulp: pulpmacrofagen
Witte pulp: T- en B-lymfocyten, vooral T lymfocyten.
Hoe komen antigenen in de lymfeknopen en milt terecht?
Via afferente lymfevaten.
2. T- en B cel ontwikkeling
Waar worden T- en B cellen geproduceerd? En waar matureren ze?
Productie: beenmerg (T en B cellen), maturatie: beenmerg (B cellen), Thymus (T cellen)
Op basis van welke checkpoints worden naïeve lymfocyten gemaakt?
Naieve T-cellen:
T-celreceptor (TCR) selectie: tijdens de ontwikkeling van T-lymfocyten in de thymus worden cellen
getest op de juiste expressie van TCRs (checkpoints kijken of de receptor goed werkt).
VDJ-recombinatie voor variabele delen van de TCR.
,Naieve B-cellen:
VDJ-recombinatie: B-cellen ondergaan dit proces, waarbij genen voor de variabele delen van
antilichaamreceptoren worden herschikt.
Centrale tolerantie zorgt ervoor dat het immuunsysteem onderscheid leert maken tussen
lichaamseigen en lichaamsvreemd. Perifere tolerantie is van belang om een overmatige
afweerreactie te voorkomen tegen onschuldige omgevingsinvloeden, zoals allergenen of
darmbacteriën.
Centrale tolerantie: positieve (behouden van goede genen) en negatieve (verwijderen van gevaar)
selectie in de primaire lymfoide organen.
→ Centrale tolerantie zorgt ervoor dat het immuunsysteem onderscheid leert maken tussen
lichaamseigen en lichaamsvreemd
Centrale tolerantie vindt plaats
in de primaire lymfoide organen,
dus het beenmerg voor de B-
cellen en de thymus voor de T-
cellen.
Een B-cel die in dit weefsel een lichaamseigen antigeen herkent heeft drie mogelijke opties:
5. Receptor bewerking: Antigeenreceptor wordt aangepast
6. Deletie: apoptose van B cel
7. Anergie: B-cel is functioneel inactief
, Een T-cel die in dit weefsel een lichaamseigen antigeen
herkent heeft twee mogelijke opties:
1. Deletie (negatieve selectie): apoptose T cel
2. Treg ontwikkeling: reguleert andere T-cellen
Treg: regulatoire T cellen. Tregs zijn een subgroep van T-
lymfocyten die als taak hebben om de immuunrespons te
onderdrukken en in toom te houden.
Perifere tolerantie (na maturatie)
Perifere tolerantie: Autoreactieve T-cellen die ontkomen zijn aan
centrale tolerantie, worden in de periferie alsnog blootgesteld aan zelf-
antigenen.
Perifere tolerantie-T-cel:
1. Anergie (functionele unresponsiveness)
• Blootstelling van rijpe CD4+ T-cellen aan een antigeen
zonder co-stimulatie of aangeboren immuniteit kan ervoor
zorgen dat de cellen niet meer op dat antigeen kunnen
reageren. Langdurige blootstelling aan signaal 1 (herkenning
van antigen door TCR) zonder signaal 2 (herkenning
costimulator B7 door CD28) leidt tot anergie.
(Co-stimulation is a secondary signal which immune cells rely on to activate an immune response in the
presence of an antigen-presenting cell. In the case of T cells, two stimuli are required to fully activate their
immune response). Als dit ontbreekt krijg je dus anergie.
→ Voorbeeld: CTLA-4 (lid van familie CD28). Inhibeert T cell
activatie (en vermindert hiermee de afweerreactie) op twee
verschillende manieren:
• Cell- intrinsic inhibition: wanneer een T-cel geactiveerd
wordt, zal het CTLA-4 aan gaan maken, wat verdere
activatie remt.
• Cell-extrinsic inhibtion: Tregs die aan dezelfde APCs
gebonden zijn, inhiberen de activatie van de T cellen doordat
ze hoge levels CTLA-4 presenteren.
CTLA-4 mutaties leiden tot auto-immuunziekten zoals type 1-
diabetes en ziekte van Graves.
Wat zijn de primaire en secundaire lymfoïde organen en wat zijn hun functies?
Primaire lymfoide organen: beenmerg en thymus. Functie: productie en maturatie lymfocyten.
- Beenmerg: productie B & T lymfocyten (voorlopercellen). B-cel ontwikkeling (maturatie)
- Thymus: maturatie/ontwikkeling T-cellen
Secundaire lymfoide organen:
• Milt: Zuivering (filtratie) van het bloed. Activatie T- en B-cellen. Plasmacellen worden uit B-
lymfocyten gevormd.
• Lymfeknopen (incl. GALT en MALT): differentiatie en activatie van T- en B-cellen.
Hoe ziet de anatomie van lymfeknopen en van de milt eruit?
Lymfeklieren. Van afferent naar efferent:
Afferente lymfevaten: transporteren lymfevloeistof vanuit weefsels naar lymfeknoop. Lymfevocht
bevat antigenen, pathogenen en andere vreemde stoffen uit de weefsels.
Subcapsulaire (marginal) sinus: ruimte direct onder de capsule (buitenste laag) van de lymfeknoop.
Bevat macrofagen die de losse antigenen en pathogenen opvangen die net uit de lymfevloeistof
binnenstromen. Grotere moleculen en stoffen, zoals virussen en bacterien, worden ook opgeruimd
door sinus DCs. Oplosbare moleculen mogen niet vrijelijk in de cortex komen.
Cortex (met name primary follicle): gebied net onder de subcapsulaire sinus. Bevat lymfocyten,
voornamelijk B-cellen waar ze in de primary follicle bewaard worden totdat ze in contact komen met
relevante antigenen. Hier vindt activatie en proliferatie van B-cellen plaats. Ze differentiëren tot
plasmacellen die antilichamen produceren.
Paracortex: Hier bevindt zich de HEV, speciale bloedvaten tussen cortex en medulla waar T- en B
lymfocyten doorheen kunnen. Bevat voornamelijk T-cellen. Activatie en differentiatie T-cellen.
Medulla: Centrale deel van de lymfeknoop en bevat sinussen gevuld met lymfevocht. Filtratie,
opslag en interactie tussen immuuncellen (B- en T-cel samenwerking).
,Efferente lymfevaten: wegvoeren vocht uit de lymfeknoop, verrijkt met geactiveerde
immuuncellen en antilichamen.
Milt. Van afferent naar efferent.
Miltarterie: transporteert bloed naar milt.
Marginale sinus: net onder capsule van de milt. Bevat macrofagen, op zoek naar abnormale cellen,
oude rode bloedcellen en pathogenen.
Witte pulp: B- en T-cel lymfocyten (B- en T-zone). Hier vindt immuunrespons plaats: detectie en
bestrijding van infecties door activatie T- en B-cellen. Hier bevinden zich ook DCs en macrofagen die
antigenen aan T-cellen presenteren.
Rode pulp: grootste deel van de milt, bestaat uit bloedvaten en sinussen gevuld met rode en witte
bloedcellen. = Bloedreservoir. Filtreert bloed en verwijdert oude/beschadigde rode bloedcellen en
slaat bloedplaatjes op voor stolling.
De rode pulpmacrofagen dienen als een belangrijk filter voor het bloed en verwijderen microben,
beschadigde cellen en met antilichaam gecoate (opsonized) cellen en microben. Personen zonder
milt zijn vatbaar voor verspreide infecties met ingekapselde bacteriën, zoals pneumokokken en
meningokokken. Dit kan voornamelijk zijn omdat dergelijke organismen normaal worden geklaard
door opsonisatie en fagocytose, en deze functie is defect in afwezigheid van de milt.
Wat zijn de belangrijkste cellen in de verschillende delen van de lymfeknopen en milt?
Lymfeknopen:
Subcapsulaire sinus: macrofagen en DC’s Primaire follicle: B-cellen
Paracortex: T-cellen
Milt:
Rode pulp: pulpmacrofagen
Witte pulp: T- en B-lymfocyten, vooral T lymfocyten.
Hoe komen antigenen in de lymfeknopen en milt terecht?
Via afferente lymfevaten.
2. T- en B cel ontwikkeling
Waar worden T- en B cellen geproduceerd? En waar matureren ze?
Productie: beenmerg (T en B cellen), maturatie: beenmerg (B cellen), Thymus (T cellen)
Op basis van welke checkpoints worden naïeve lymfocyten gemaakt?
Naieve T-cellen:
T-celreceptor (TCR) selectie: tijdens de ontwikkeling van T-lymfocyten in de thymus worden cellen
getest op de juiste expressie van TCRs (checkpoints kijken of de receptor goed werkt).
VDJ-recombinatie voor variabele delen van de TCR.
,Naieve B-cellen:
VDJ-recombinatie: B-cellen ondergaan dit proces, waarbij genen voor de variabele delen van
antilichaamreceptoren worden herschikt.
Centrale tolerantie zorgt ervoor dat het immuunsysteem onderscheid leert maken tussen
lichaamseigen en lichaamsvreemd. Perifere tolerantie is van belang om een overmatige
afweerreactie te voorkomen tegen onschuldige omgevingsinvloeden, zoals allergenen of
darmbacteriën.
Centrale tolerantie: positieve (behouden van goede genen) en negatieve (verwijderen van gevaar)
selectie in de primaire lymfoide organen.
→ Centrale tolerantie zorgt ervoor dat het immuunsysteem onderscheid leert maken tussen
lichaamseigen en lichaamsvreemd
Centrale tolerantie vindt plaats
in de primaire lymfoide organen,
dus het beenmerg voor de B-
cellen en de thymus voor de T-
cellen.
Een B-cel die in dit weefsel een lichaamseigen antigeen herkent heeft drie mogelijke opties:
5. Receptor bewerking: Antigeenreceptor wordt aangepast
6. Deletie: apoptose van B cel
7. Anergie: B-cel is functioneel inactief
, Een T-cel die in dit weefsel een lichaamseigen antigeen
herkent heeft twee mogelijke opties:
1. Deletie (negatieve selectie): apoptose T cel
2. Treg ontwikkeling: reguleert andere T-cellen
Treg: regulatoire T cellen. Tregs zijn een subgroep van T-
lymfocyten die als taak hebben om de immuunrespons te
onderdrukken en in toom te houden.
Perifere tolerantie (na maturatie)
Perifere tolerantie: Autoreactieve T-cellen die ontkomen zijn aan
centrale tolerantie, worden in de periferie alsnog blootgesteld aan zelf-
antigenen.
Perifere tolerantie-T-cel:
1. Anergie (functionele unresponsiveness)
• Blootstelling van rijpe CD4+ T-cellen aan een antigeen
zonder co-stimulatie of aangeboren immuniteit kan ervoor
zorgen dat de cellen niet meer op dat antigeen kunnen
reageren. Langdurige blootstelling aan signaal 1 (herkenning
van antigen door TCR) zonder signaal 2 (herkenning
costimulator B7 door CD28) leidt tot anergie.
(Co-stimulation is a secondary signal which immune cells rely on to activate an immune response in the
presence of an antigen-presenting cell. In the case of T cells, two stimuli are required to fully activate their
immune response). Als dit ontbreekt krijg je dus anergie.
→ Voorbeeld: CTLA-4 (lid van familie CD28). Inhibeert T cell
activatie (en vermindert hiermee de afweerreactie) op twee
verschillende manieren:
• Cell- intrinsic inhibition: wanneer een T-cel geactiveerd
wordt, zal het CTLA-4 aan gaan maken, wat verdere
activatie remt.
• Cell-extrinsic inhibtion: Tregs die aan dezelfde APCs
gebonden zijn, inhiberen de activatie van de T cellen doordat
ze hoge levels CTLA-4 presenteren.
CTLA-4 mutaties leiden tot auto-immuunziekten zoals type 1-
diabetes en ziekte van Graves.
