Taak 1
Algemene voorbereiding
Genetische kwetsbaarheid voor Alzheimer
Late onset Alzheimer
Genetische varianten van het apolipoproteïne E (APOE) gen op chromosoom 19 verhogen
het risico op Alzheimer. Het APOE gen produceert een eiwit dat helpt met het transport
van cholesterol en andere vetten in de circulatie.
- APOE ε2: is zeldzaam en kan zelfs een beschermende factor zijn tegen
Alzheimer. Indien Alzheimer optreedt is dit op een later tijdstip in het
leven dan bij een persoon met het APOE ε4 gen.
- APOE ε3: het meest voorkomende allel. Er wordt gedacht dat dit allel een
neutrale rol speelt. Dus geen verhoogde of verlaagde kans op Alzheimer.
- APOE ε4: Dit allel verhoogt het risico op Alzheimer en het wordt ook
geassocieerd met een vroege leeftijd van ziekte onset. 25% van de
mensen heeft een kopie van APOE ε4 en 2-3% heeft 2 kopieën.
Early-onset Alzheimer
Er zijn 3 genmutaties die geassocieerd worden met early-onset Alzheimer:
- Amyloïd precursor protein (APP) op chromosoom 21
- Presenilin 1 (PSEN1) op chromosoom 14
- Presenilin 2 (PSEN2) op chromosoom 1
Elk van deze mutaties speelt een rol in de afbraak van APP. De afbraak van
APP zorgt voor de vorming van amyloïd plaques.
Risicofactoren Alzheimer
- Roken
- Overgewicht
- Hoge bloeddruk
- Weinig bewegen
- Diabetes
- Weinig mentale sociale activiteiten
- Depressie
Diagnostiek dementie
Bij de diagnose dementie moet er op 3 onderdelen aandacht worden besteedt:
- Cognitief functioneren
- Functioneren in dagelijkse situaties
- Eventuele psychiatrische symptomen
Cognitief functioneren
De verschillende testen die gebruikt worden om cognitieve stoornissen vast te stellen
zijn: MMSE (Mini-Mental State Examination) en Montreal Cognitive Assessment
(MOCA).
MMSE
- Korte bedside test met 11 vragen over oriëntatie, geheugen en
aandacht en visueel constructievermogen
, o (= het perceptueel-motorische vermogen om voorwerpen (na) te
tekenen en samen te voegen)
- Er is een score van 0-30.
- Een hoge score wijst op cognitieve achteruitgang.
Tijdens het onderzoek moet niet alleen gelet worden op het testresultaat, maar ook op
de wijze waarop deze behaald is geworden. Er is een kans op een fout-positieve score,
met name bij laagopgeleide personen en mensen met taalstoornissen; en op
fout-negatieve score bij hoogopgeleiden en bij mensen met frontale stoornissen.
MOCA
- Hierbij worden de 7 cognitieve domeinen gemeten (executieve functies,
visueel-constructievermogen, aandacht, taal, kortetermijngeheugen,
abstractievermogen en oriëntatie). Er is een score van 0-30.
- Sensitiever voor cognitieve achteruitgang dan MMSE, doordat er een
groter beroep wordt gedaan op het geheugen en de executieve functies.
Neuropsychologisch onderzoek
- Dagelijks functioneren uit (hetero)anamnese
- Psychiatrische symptomen
o Omgeving van de patiënt zal veranderingen eerder
waarnemen (apathie bijvoorbeeld)
o Arts kan het in onderzoekssituatie opmerken
o Patiënten met meer ziektebesef hebben een grotere kans op angst en
depressie
o Patiënten met minder ziektebesef hebben meer kans op psychotische
symptomen en apathie.
Schalen om dementie te scoren
Clinical dementia rating (CDR)
,Aanvullend onderzoek
Beeldvorming
CT/MRI
Dit is niet noodzakelijk bij een duidelijk klinisch beeld. Er wordt geadviseerd om bij patiënten onder
de 65 jaar deze wel te verrichten, omdat de DD hier anders is. Het voornaamste doel is andere
aandoeningen uitsluiten. Ook kan een MRI afwijkingen laten zien zoals atrofie van de hippocampus.
Het nut bij 75+ is beperkt. Omdat mensen zonder cognitieve stornissen
ook forse cerebrale atrofie kunnen hebben, en andersom kunnen
mensen met Alzheimers weinig atrofie hebben.
Nucleair onderzoek
Met SPECT en PET kunnen gebieden met
focaal hypometabolsime worden gezien.
Bloedonderzoek
Bij alle patiënten met cognitieve klachten
wordt: Hb, Ht, MCV, BSE-glucose, TSH en
creatinine bepaald om andere oorzaken uit
te sluiten. Ook kan tegenwoordig het
amyloïde 42 en het TAu gemeten worden.
Liquor
Bij klinische verdenking op een infectie, paraneoplastisch syndroom of
steroïderesponsieve encefalopathie met auto-immuunthyreoïditis worden eerst
cellen, eiwitten en glucose bepaald. Bepaling van de eiwitten amyloïd en tau in de
liquor is ook mogelijk.
Liquor marker
, - Beta-amyloïd (verlaagd) zit IN de plaques
- Tau (verhoogd)
- P-tau (verhoogd)
Elektro-encefalografie (EEG)
Eeg wordt niet routinematig gebruikt, maar kan ingezet worden bij een vermoeden op
temporale epilepsie of ziekte van Creatzfeldt-Jakob. Bepaalde patronen op het eeg pleiten
voor lewybody-dementie en voor encefalopathie. Indien er twijfel is over de classificatie
lewybody-dementie en bij een vermoeden van metabole, toxische of infectieuze
encefalopathie kan ook een eeg gebruikt worden.
Farmacologisch targets voor behandeling Alzheimer dementie op basis
van onderliggende pathologie
Anti-amyloid benadering
Immunisatie tegen beta-amyloïd zou niet alleen de cognitieve afname afremmen, maar al
gevormde plaques zouden verwijderd kunnen worden. Dit is ook aangetoond bij
amyloïd-vaccins bij dieren. Echter zorgde het eerste vaccin tegen beta-amyloïd (AN1792)
voor meningoencephalitis in 6% van de gevallen in fase 2 en de trials zijn gestopt. Andere
vormen van immunisatie verlopen ook zonder succes.
Beta/gamma-secretase inhibitors
Medicatie die omzetting het amyloïd precursors proteïn (APP) naar toxische stoffen remt.
- Beta-secretase knipt APP buiten met membraan om 2 peptiden te
vormen: beta-APP (oplosbaar) en 91-aminozuur peptide (blijft in
membraan).
- Gamma secretase knipt vervolgens dit overgebleven peptide wat zorgt
voor afgifte van A-beta-peptiden van 40,42 of 43 aminozuren, deze
zijn toxisch.
remming van beta-secretase of gamma-secretase kan de vorming van toxische peptiden
voorkomen
Cholinestrase inhibitors (cholinergic hypothesis)
deficiëntie in cholinerge functie wordt gelinkt aan alzheimer. remmen Ach afbraak door het blokken
van acetylcholinesterase (AChE). Dit zorgt voor ophoping van Ach. Het blijkt dat dit kan zorgen dat
het geheugen- en functieverlies van een alzheimerpatiënt wordt vertraagd met een aantal maanden.
Memantine (glutamaat hypothesis)
Een te veel aan glutamaat wordt gelinkt aan Alzheimer. Dit lijkt deels veroorzaakt te
worden door neurotoxische amyloïde plaques en de tangles. Door een te veel aan
glutamaat is er een te veel aan postsynaptische cacliuminflux wat kan zorgen voor
geheugenverlies en accumulatie van vrije radicalen en afbraak van neuronen. Memantine
is een NMDA antagonist, wat abnormale activatie van glutamaat neurotransmissie remt.
Het kan dan niet binden aan de postsynaptische NMDA receptor.
NSAIDs
Door de amyloïd plaques en tangles ontstaat er inflammaties. Omdat NSAIDs
anti-inflammatoir zijn, zou dit het proces van alzhiemer moeten remmen.
Algemene voorbereiding
Genetische kwetsbaarheid voor Alzheimer
Late onset Alzheimer
Genetische varianten van het apolipoproteïne E (APOE) gen op chromosoom 19 verhogen
het risico op Alzheimer. Het APOE gen produceert een eiwit dat helpt met het transport
van cholesterol en andere vetten in de circulatie.
- APOE ε2: is zeldzaam en kan zelfs een beschermende factor zijn tegen
Alzheimer. Indien Alzheimer optreedt is dit op een later tijdstip in het
leven dan bij een persoon met het APOE ε4 gen.
- APOE ε3: het meest voorkomende allel. Er wordt gedacht dat dit allel een
neutrale rol speelt. Dus geen verhoogde of verlaagde kans op Alzheimer.
- APOE ε4: Dit allel verhoogt het risico op Alzheimer en het wordt ook
geassocieerd met een vroege leeftijd van ziekte onset. 25% van de
mensen heeft een kopie van APOE ε4 en 2-3% heeft 2 kopieën.
Early-onset Alzheimer
Er zijn 3 genmutaties die geassocieerd worden met early-onset Alzheimer:
- Amyloïd precursor protein (APP) op chromosoom 21
- Presenilin 1 (PSEN1) op chromosoom 14
- Presenilin 2 (PSEN2) op chromosoom 1
Elk van deze mutaties speelt een rol in de afbraak van APP. De afbraak van
APP zorgt voor de vorming van amyloïd plaques.
Risicofactoren Alzheimer
- Roken
- Overgewicht
- Hoge bloeddruk
- Weinig bewegen
- Diabetes
- Weinig mentale sociale activiteiten
- Depressie
Diagnostiek dementie
Bij de diagnose dementie moet er op 3 onderdelen aandacht worden besteedt:
- Cognitief functioneren
- Functioneren in dagelijkse situaties
- Eventuele psychiatrische symptomen
Cognitief functioneren
De verschillende testen die gebruikt worden om cognitieve stoornissen vast te stellen
zijn: MMSE (Mini-Mental State Examination) en Montreal Cognitive Assessment
(MOCA).
MMSE
- Korte bedside test met 11 vragen over oriëntatie, geheugen en
aandacht en visueel constructievermogen
, o (= het perceptueel-motorische vermogen om voorwerpen (na) te
tekenen en samen te voegen)
- Er is een score van 0-30.
- Een hoge score wijst op cognitieve achteruitgang.
Tijdens het onderzoek moet niet alleen gelet worden op het testresultaat, maar ook op
de wijze waarop deze behaald is geworden. Er is een kans op een fout-positieve score,
met name bij laagopgeleide personen en mensen met taalstoornissen; en op
fout-negatieve score bij hoogopgeleiden en bij mensen met frontale stoornissen.
MOCA
- Hierbij worden de 7 cognitieve domeinen gemeten (executieve functies,
visueel-constructievermogen, aandacht, taal, kortetermijngeheugen,
abstractievermogen en oriëntatie). Er is een score van 0-30.
- Sensitiever voor cognitieve achteruitgang dan MMSE, doordat er een
groter beroep wordt gedaan op het geheugen en de executieve functies.
Neuropsychologisch onderzoek
- Dagelijks functioneren uit (hetero)anamnese
- Psychiatrische symptomen
o Omgeving van de patiënt zal veranderingen eerder
waarnemen (apathie bijvoorbeeld)
o Arts kan het in onderzoekssituatie opmerken
o Patiënten met meer ziektebesef hebben een grotere kans op angst en
depressie
o Patiënten met minder ziektebesef hebben meer kans op psychotische
symptomen en apathie.
Schalen om dementie te scoren
Clinical dementia rating (CDR)
,Aanvullend onderzoek
Beeldvorming
CT/MRI
Dit is niet noodzakelijk bij een duidelijk klinisch beeld. Er wordt geadviseerd om bij patiënten onder
de 65 jaar deze wel te verrichten, omdat de DD hier anders is. Het voornaamste doel is andere
aandoeningen uitsluiten. Ook kan een MRI afwijkingen laten zien zoals atrofie van de hippocampus.
Het nut bij 75+ is beperkt. Omdat mensen zonder cognitieve stornissen
ook forse cerebrale atrofie kunnen hebben, en andersom kunnen
mensen met Alzheimers weinig atrofie hebben.
Nucleair onderzoek
Met SPECT en PET kunnen gebieden met
focaal hypometabolsime worden gezien.
Bloedonderzoek
Bij alle patiënten met cognitieve klachten
wordt: Hb, Ht, MCV, BSE-glucose, TSH en
creatinine bepaald om andere oorzaken uit
te sluiten. Ook kan tegenwoordig het
amyloïde 42 en het TAu gemeten worden.
Liquor
Bij klinische verdenking op een infectie, paraneoplastisch syndroom of
steroïderesponsieve encefalopathie met auto-immuunthyreoïditis worden eerst
cellen, eiwitten en glucose bepaald. Bepaling van de eiwitten amyloïd en tau in de
liquor is ook mogelijk.
Liquor marker
, - Beta-amyloïd (verlaagd) zit IN de plaques
- Tau (verhoogd)
- P-tau (verhoogd)
Elektro-encefalografie (EEG)
Eeg wordt niet routinematig gebruikt, maar kan ingezet worden bij een vermoeden op
temporale epilepsie of ziekte van Creatzfeldt-Jakob. Bepaalde patronen op het eeg pleiten
voor lewybody-dementie en voor encefalopathie. Indien er twijfel is over de classificatie
lewybody-dementie en bij een vermoeden van metabole, toxische of infectieuze
encefalopathie kan ook een eeg gebruikt worden.
Farmacologisch targets voor behandeling Alzheimer dementie op basis
van onderliggende pathologie
Anti-amyloid benadering
Immunisatie tegen beta-amyloïd zou niet alleen de cognitieve afname afremmen, maar al
gevormde plaques zouden verwijderd kunnen worden. Dit is ook aangetoond bij
amyloïd-vaccins bij dieren. Echter zorgde het eerste vaccin tegen beta-amyloïd (AN1792)
voor meningoencephalitis in 6% van de gevallen in fase 2 en de trials zijn gestopt. Andere
vormen van immunisatie verlopen ook zonder succes.
Beta/gamma-secretase inhibitors
Medicatie die omzetting het amyloïd precursors proteïn (APP) naar toxische stoffen remt.
- Beta-secretase knipt APP buiten met membraan om 2 peptiden te
vormen: beta-APP (oplosbaar) en 91-aminozuur peptide (blijft in
membraan).
- Gamma secretase knipt vervolgens dit overgebleven peptide wat zorgt
voor afgifte van A-beta-peptiden van 40,42 of 43 aminozuren, deze
zijn toxisch.
remming van beta-secretase of gamma-secretase kan de vorming van toxische peptiden
voorkomen
Cholinestrase inhibitors (cholinergic hypothesis)
deficiëntie in cholinerge functie wordt gelinkt aan alzheimer. remmen Ach afbraak door het blokken
van acetylcholinesterase (AChE). Dit zorgt voor ophoping van Ach. Het blijkt dat dit kan zorgen dat
het geheugen- en functieverlies van een alzheimerpatiënt wordt vertraagd met een aantal maanden.
Memantine (glutamaat hypothesis)
Een te veel aan glutamaat wordt gelinkt aan Alzheimer. Dit lijkt deels veroorzaakt te
worden door neurotoxische amyloïde plaques en de tangles. Door een te veel aan
glutamaat is er een te veel aan postsynaptische cacliuminflux wat kan zorgen voor
geheugenverlies en accumulatie van vrije radicalen en afbraak van neuronen. Memantine
is een NMDA antagonist, wat abnormale activatie van glutamaat neurotransmissie remt.
Het kan dan niet binden aan de postsynaptische NMDA receptor.
NSAIDs
Door de amyloïd plaques en tangles ontstaat er inflammaties. Omdat NSAIDs
anti-inflammatoir zijn, zou dit het proces van alzhiemer moeten remmen.
