Inhoudsopgave
Medische genetica les 1 – h2, bouw chromosomen/mitose.................................................................................1
Medische genetica les 2 – h2, mitose/meios........................................................................................................4
Medische genetica les 3 – h2, meiose en non-disjunctie/mutaties en polymorfismen......................................11
Medische genetica les 4 – h4, mutaties en polymorfismen................................................................................13
Medische genetica les 5 – whole genome seqeuncing: NGS/PacBio..................................................................17
Medische genetica les 6 – CNV (copy number variants).....................................................................................21
Medische genetica les 7 – h5, Cytogenetica principes........................................................................................22
Medische genetica les 8 – h5, cytogenetica principes........................................................................................25
Medische genetica les 9 – h6, klinische cytogenetica, abnormaliteiten chromosomen.....................................30
Medische genetica les 10, h6 klinische cytogenetica, abnormaliteiten chromosomen......................................34
Medische genetica les 11 – h7, overerving van monogenetische aandoeningen..............................................37
Medische genetica les 12 – H7, overerving van monogenetische aandoeningen..............................................42
Medische genetica les 13 – h9, allel variatie (SNPs) en populatie genetica.......................................................44
Medische genetica les 1 – h2, bouw chromosomen/mitose
Waar zit DNA in de cel?
- Chromosomen in nucleus
- Mitochondriële chromosomen (37 genes) (coderen voor mitochondriële eiwitten/functie)
Chromosomen
Somatische cellen 46 chromosomen = 23 paar
- 22 paar homologe chromosomenparen = autosomen (gelijke opbouw maar niet identiek)
- 1 paar seks chromosomen (XX vrouw, XY man) (23 e paar)
- Homologe chromosomen hebben een gelijke opbouw (zelfde genen op zelfde plaats), maar
kunnen verschillen in genetische info verschillende allelen
Gameten (geslachtscellen) 23 individuele chromosomen (geen paren)
- Eicel chromosoom 23 altijd X
- Spermacel chromosoom 23 X of Y = bepalend voor geslacht
DNA synthese
- Altijd van 5’ naar 3’ van de nieuwe streng
- DNA wordt gekopieerd = replicatie om vervolgens als chromosoom te worden verdeeld over
2 dochtercellen
- 1 streng gaat continu, de ander gaat discontinu
Replicatie
- Helicase haalt de strengen uit elkaar
- DNA polymerase bindt op stukje DNA = primer
- Replicatie = DNA polymerase bouwt nieuwe nucleotiden van 5’ naar 3’ op de nieuwe streng
- Okazaki fragmenten ontstaan in de discontinue streng ligase
Centrale dogma:
- Transcriptie
- RNA processing en splicing
- Transport van nucleus naar cytoplasma
- Translatie
, - Eiwit
Chromosoom – structuur
Chromosoom bestaat uit lang DNA-molecuul dat ligt opgerold rond histonen.
- Nucleosoom = octameer (8) van histonen
- 140 bp DNA om 1 octameer
- Spacer tussen 2 nucleosomen (histon H1) zorgt voor verder oprollen van kralenketting
- Condensatie / spiralisatie zeer strak oprollen van DNA, zorgt ervoor dat de chromosomen
als compacte pakketten makkelijk verdeeld kunnen worden
Chromatine = streng nucleosomen (DNA en chromosoomeiwitten samen)
Chromatine functies:
- In de knoop raken en schade aan DNA voorkomen
- DNA compact inpakken voor celdeling
- Regulatie van transcriptie
Chromatine organisatie:
- Euchromatine actieve transcriptie door losse structuur (interfase)
- Heterochromatine compacter structuur dus minder actieve transcriptie (metafase)
Locus vs. allel
Locus = een plek op het genoom, zegt niets over de grootte van het DNA (kan verwijzen naar 1 bp of
naar een gen(en) of een groot stuk DNA)
- Plek waar een gen of stuk DNA zich bevindt
- Op dezelfde positie op de 2 zusterchromatiden en homoloog chromsomenpaar
Allel = een variant van een gen
- Kan wel verschillend zijn in een homoloog chromosomenpaar, maar hetzelfde op
zusterchromatide
Locus = bv. het gen voor de kleur van bloemen
Allel = paarse bloemen of witte bloemen
Grootte chromosoom vs. aantallen genen
Geen verband tussen de grootte van de chromosomen en het aantal genen dat erop ligt.
Genen en ander DNA
Haploïde humane genoom bevat:
- 3 miljard baseparen (3*109 ) en ongeveer 30.000 genen
- Slechts 1,5% codeert voor eiwitten (centrale dogma)
- 5% regulatoire sequenties (beïnvloeden genexpressie)
- Helft van het genoom is single copy DNA (onbekende functie)
- Rest van het genoom bestaat uit repeat sequenties vaak plaats van recombinatie
(inversies, translocaties, etc.)
Tandem repeats (y-chromsoom bestaat uit een 5nt repeat) patroon van 1 of meer herhalende
nucleotiden, herhaling zijn direct begrensd aan elkaar
Alu repeats (300bp) (10% van genoom)
LINE (6000 bp) (20% van genoom)
Repeat sequenties zijn functioneel:
- Vaak plaatsen van recombinatie
- Belangrijk voor chromosoom structuur
Veroorzaken ook ziekten:
- Inversies, duplicaties, deleties, translocaties
, - Sommige repeats kunnen zomaar ergens in het DNA integreren en daardoor voor mutaties
zorgen
Celdeling
Mitose in somatische cellen (diploïd = 2n)
- Dochtercellen bevatten evenveel en identieke chromosomen als de oorspronkelijke cel
waaruit ze voorkomen (blijven diploïd)
Meiose in geslachtscellen (gameten; haploïd = n)
- Dochtercellen bevatten de helft van het aantal chromosomen als de oorspronkelijke cel
waaruit ze voorkomen (haploïd)
Celcyclus
- G1 fase (gap)
- S-fase (synthese) (replicatie, verdubbeling 2 zusterchromatiden)
- G2 fase (gap)
- M fase (mitose) chromosomen condenseren (chromosoom segragatie)
G1, S en G2 interfase (voorbereiding mitose)
Wanneer de cel na deling niet begint aan een volgende celcyclus komt de cel in de G0 fase = cell
arrest
Mitose
Interfase (G1, S en G2) Alle 46 chromosomen zijn verdubbeld (S-fase) in 2 zusterchromatiden, niet
gesplitst (G2 fase) cel gaat mitose in
- Profase
Vorming centrosomen vormen begin van mitotische spindle
Ze gaan naar beide polen in de cel.
- Prometafase
Kernmembranen worden afgebroken chromosomen kunnen vrij bewegen in cytoplasma
Mitotische spindle verder gevormd, vorming microtubuli die binden aan centromeren van de
zusterchromatiden deze heten nu kinetochoren
- Metafase
Maximale condensatie
Beweging naar middenvlak van de cel
Centromeren liggen op 1 lijn vast aan de microtubuli
- Anafase
Zusterchromatiden worden uit elkaar getrokken tot een individueel chromosoom wordt elk naar
een pool getrokken (= chromosoom segratie)
Aantal chromosomen is nu verdubbeld in de cel (4x 23 chromosomen)
- Telofase
Vorming van nieuw kernmembraan en de cel splitst = cytokinese (verdeling van cytoplasma
, 2 dochtercellen ontstaan met elk hetzelfde aantal chromosomen als de oorspronkelijke cel (identiek).
Medische genetica les 2 – h2, mitose/meios
Mitose
- Het doorgeven van een complete set aan genetisch materiaal van de oorspronkelijke cel naar
2 dochtercellen (gebeurt in somatische cellen)
- S-fase zusterchromatiden ontstaan (identieke kopie van de oorspronkelijke DNA helix)
- Verschillende vormen komen voor in chromatine bepaalt genexpressie
Begrippen:
Centromeer = hier worden 2 zusterchromatiden samengehouden in mitose wordt het centromeer
het kinetochoor en dient als aanhechting voor kinotechore microtubuli van mitotic spindle
Telomeer = uiteinde chromosoom, voorkomen de afbrokkeling van DNA
Centrosoom = spoellichaampjes (afbeelding: oranje)
Polaire microtubuli = steundraden
Kinetochore microtubuli = tubuli aan kinetochoor
Mitose:
Profase: condensatie begint mitotic spindle (spoelfiguur) gevormd centrosomen draaien naar
polen
Medische genetica les 1 – h2, bouw chromosomen/mitose.................................................................................1
Medische genetica les 2 – h2, mitose/meios........................................................................................................4
Medische genetica les 3 – h2, meiose en non-disjunctie/mutaties en polymorfismen......................................11
Medische genetica les 4 – h4, mutaties en polymorfismen................................................................................13
Medische genetica les 5 – whole genome seqeuncing: NGS/PacBio..................................................................17
Medische genetica les 6 – CNV (copy number variants).....................................................................................21
Medische genetica les 7 – h5, Cytogenetica principes........................................................................................22
Medische genetica les 8 – h5, cytogenetica principes........................................................................................25
Medische genetica les 9 – h6, klinische cytogenetica, abnormaliteiten chromosomen.....................................30
Medische genetica les 10, h6 klinische cytogenetica, abnormaliteiten chromosomen......................................34
Medische genetica les 11 – h7, overerving van monogenetische aandoeningen..............................................37
Medische genetica les 12 – H7, overerving van monogenetische aandoeningen..............................................42
Medische genetica les 13 – h9, allel variatie (SNPs) en populatie genetica.......................................................44
Medische genetica les 1 – h2, bouw chromosomen/mitose
Waar zit DNA in de cel?
- Chromosomen in nucleus
- Mitochondriële chromosomen (37 genes) (coderen voor mitochondriële eiwitten/functie)
Chromosomen
Somatische cellen 46 chromosomen = 23 paar
- 22 paar homologe chromosomenparen = autosomen (gelijke opbouw maar niet identiek)
- 1 paar seks chromosomen (XX vrouw, XY man) (23 e paar)
- Homologe chromosomen hebben een gelijke opbouw (zelfde genen op zelfde plaats), maar
kunnen verschillen in genetische info verschillende allelen
Gameten (geslachtscellen) 23 individuele chromosomen (geen paren)
- Eicel chromosoom 23 altijd X
- Spermacel chromosoom 23 X of Y = bepalend voor geslacht
DNA synthese
- Altijd van 5’ naar 3’ van de nieuwe streng
- DNA wordt gekopieerd = replicatie om vervolgens als chromosoom te worden verdeeld over
2 dochtercellen
- 1 streng gaat continu, de ander gaat discontinu
Replicatie
- Helicase haalt de strengen uit elkaar
- DNA polymerase bindt op stukje DNA = primer
- Replicatie = DNA polymerase bouwt nieuwe nucleotiden van 5’ naar 3’ op de nieuwe streng
- Okazaki fragmenten ontstaan in de discontinue streng ligase
Centrale dogma:
- Transcriptie
- RNA processing en splicing
- Transport van nucleus naar cytoplasma
- Translatie
, - Eiwit
Chromosoom – structuur
Chromosoom bestaat uit lang DNA-molecuul dat ligt opgerold rond histonen.
- Nucleosoom = octameer (8) van histonen
- 140 bp DNA om 1 octameer
- Spacer tussen 2 nucleosomen (histon H1) zorgt voor verder oprollen van kralenketting
- Condensatie / spiralisatie zeer strak oprollen van DNA, zorgt ervoor dat de chromosomen
als compacte pakketten makkelijk verdeeld kunnen worden
Chromatine = streng nucleosomen (DNA en chromosoomeiwitten samen)
Chromatine functies:
- In de knoop raken en schade aan DNA voorkomen
- DNA compact inpakken voor celdeling
- Regulatie van transcriptie
Chromatine organisatie:
- Euchromatine actieve transcriptie door losse structuur (interfase)
- Heterochromatine compacter structuur dus minder actieve transcriptie (metafase)
Locus vs. allel
Locus = een plek op het genoom, zegt niets over de grootte van het DNA (kan verwijzen naar 1 bp of
naar een gen(en) of een groot stuk DNA)
- Plek waar een gen of stuk DNA zich bevindt
- Op dezelfde positie op de 2 zusterchromatiden en homoloog chromsomenpaar
Allel = een variant van een gen
- Kan wel verschillend zijn in een homoloog chromosomenpaar, maar hetzelfde op
zusterchromatide
Locus = bv. het gen voor de kleur van bloemen
Allel = paarse bloemen of witte bloemen
Grootte chromosoom vs. aantallen genen
Geen verband tussen de grootte van de chromosomen en het aantal genen dat erop ligt.
Genen en ander DNA
Haploïde humane genoom bevat:
- 3 miljard baseparen (3*109 ) en ongeveer 30.000 genen
- Slechts 1,5% codeert voor eiwitten (centrale dogma)
- 5% regulatoire sequenties (beïnvloeden genexpressie)
- Helft van het genoom is single copy DNA (onbekende functie)
- Rest van het genoom bestaat uit repeat sequenties vaak plaats van recombinatie
(inversies, translocaties, etc.)
Tandem repeats (y-chromsoom bestaat uit een 5nt repeat) patroon van 1 of meer herhalende
nucleotiden, herhaling zijn direct begrensd aan elkaar
Alu repeats (300bp) (10% van genoom)
LINE (6000 bp) (20% van genoom)
Repeat sequenties zijn functioneel:
- Vaak plaatsen van recombinatie
- Belangrijk voor chromosoom structuur
Veroorzaken ook ziekten:
- Inversies, duplicaties, deleties, translocaties
, - Sommige repeats kunnen zomaar ergens in het DNA integreren en daardoor voor mutaties
zorgen
Celdeling
Mitose in somatische cellen (diploïd = 2n)
- Dochtercellen bevatten evenveel en identieke chromosomen als de oorspronkelijke cel
waaruit ze voorkomen (blijven diploïd)
Meiose in geslachtscellen (gameten; haploïd = n)
- Dochtercellen bevatten de helft van het aantal chromosomen als de oorspronkelijke cel
waaruit ze voorkomen (haploïd)
Celcyclus
- G1 fase (gap)
- S-fase (synthese) (replicatie, verdubbeling 2 zusterchromatiden)
- G2 fase (gap)
- M fase (mitose) chromosomen condenseren (chromosoom segragatie)
G1, S en G2 interfase (voorbereiding mitose)
Wanneer de cel na deling niet begint aan een volgende celcyclus komt de cel in de G0 fase = cell
arrest
Mitose
Interfase (G1, S en G2) Alle 46 chromosomen zijn verdubbeld (S-fase) in 2 zusterchromatiden, niet
gesplitst (G2 fase) cel gaat mitose in
- Profase
Vorming centrosomen vormen begin van mitotische spindle
Ze gaan naar beide polen in de cel.
- Prometafase
Kernmembranen worden afgebroken chromosomen kunnen vrij bewegen in cytoplasma
Mitotische spindle verder gevormd, vorming microtubuli die binden aan centromeren van de
zusterchromatiden deze heten nu kinetochoren
- Metafase
Maximale condensatie
Beweging naar middenvlak van de cel
Centromeren liggen op 1 lijn vast aan de microtubuli
- Anafase
Zusterchromatiden worden uit elkaar getrokken tot een individueel chromosoom wordt elk naar
een pool getrokken (= chromosoom segratie)
Aantal chromosomen is nu verdubbeld in de cel (4x 23 chromosomen)
- Telofase
Vorming van nieuw kernmembraan en de cel splitst = cytokinese (verdeling van cytoplasma
, 2 dochtercellen ontstaan met elk hetzelfde aantal chromosomen als de oorspronkelijke cel (identiek).
Medische genetica les 2 – h2, mitose/meios
Mitose
- Het doorgeven van een complete set aan genetisch materiaal van de oorspronkelijke cel naar
2 dochtercellen (gebeurt in somatische cellen)
- S-fase zusterchromatiden ontstaan (identieke kopie van de oorspronkelijke DNA helix)
- Verschillende vormen komen voor in chromatine bepaalt genexpressie
Begrippen:
Centromeer = hier worden 2 zusterchromatiden samengehouden in mitose wordt het centromeer
het kinetochoor en dient als aanhechting voor kinotechore microtubuli van mitotic spindle
Telomeer = uiteinde chromosoom, voorkomen de afbrokkeling van DNA
Centrosoom = spoellichaampjes (afbeelding: oranje)
Polaire microtubuli = steundraden
Kinetochore microtubuli = tubuli aan kinetochoor
Mitose:
Profase: condensatie begint mitotic spindle (spoelfiguur) gevormd centrosomen draaien naar
polen
