Translationele neurowetenschappen
2-09-2019 HC 1: Intro in de neurobiologie
Translationeel onderzoek is een fase in de kennisketen wat alle stappen vanaf de identificatie (in
patiënten of patiëntmateriaal) van aangrijpingspunten voor diagnostiek, preventie of therapie t/m de
vroeg-klinische toepassing in de praktijk.
- Verbetering van de volksgezondheid
- Brug tussen fundamenteel en klinisch onderzoek
- Multidisciplinair
➔ Diagnose/therapie komt voort uit een interactie tussen patiënt(materiaal)(CSF =
lichaamsvloeistof, genetica, neuropsychologie, neuro-imaging en neuro pathologie) en
modellen (cel modellen, diermodellen en patiënt-derived cellen)
Neurotransmissie = signaaloverdracht; neurotransmitter opname en afgifte.
Depolarisatie wordt in de regel veroorzaakt door de influx van natrium.
Glutamaat, een neurotransmitter die een belangrijke rol speelt bij excitotoxiciteit (overmaat van
glutamaat in het brein) kan vrijkomen na een infarct.
Benzodiazepines stimuleren GABA receptoren, waardoor glutamaat activiteit geremd wordt.
Acetylcholine zorgt voor contractie van skeletspieren en relaxatie van hartspieren.
Grijze stof (neuronen) en witte stof (myeline) ingedeeld obv pathologische waarnemingen. Het brein
bevat 2 soorten cellen:
- De neuron bevat 2 verschillende componenten: de axon (daar wordt het signaal naartoe
gestuurd, zender) en de dendriet (ontvangt het signaal). Het contactpunt tussen de axon en
de dendriet heet een synaps. De neuron is een gepolariseerde cel, dit houdt in dat het
signaal in de cel een richting heeft.
Actiepotentialen bestaan uit 4 stappen:
1. Depolarisatie van de threshold (-60 mV)
2. Activatie van de natrium kanalen en een snellere depolarisatie tot 20 mV
3. Repolarisatie dmv de activatie van de kalium kanalen tot -80 mV
4. Reflectoire periode (de dip bij -80 mV), hier kan geen nieuwe actiepotentiaal ontstaan
waardoor er een richting ontstaan (presynaptische cel → post-synaptische cel)
- De gliacel heeft 3 varianten:
o Astrocyte controleren de homeostase in het brein zodat het brein kan functioneren,
hersteld schade en is onderdeel van de bloed-hersen-barrière.
o Oligodendrocyten vormen myeline wat om de axonen gaat zitten (Swann cellen doen
dit ook maar dan in het perifere zenuwstelsel). Myeline zorgt voor een snellere
doorgifte van het actiepotentiaal (bij MS wordt de myeline afgebroken waardoor
signalen niet goed worden doorgegeven).
o Microgliacel vormen de macrofagen van het brein. Soms raken deze cellen te actief
waardoor ze ook gezond weefsel afbreken.
Synaptische transmissie is de overdracht van een elektrisch signaal tussen cellen. Een chemische
synaps gebruikt neurotransmitters voor de signaal overdracht. Dmv calcium influx versmelten de
blaasjes met het membraan waardoor neurotransmitters worden vrijgelaten in de synaptische spleet
, die vervolgens weer herkent worden door
de receptoren op de dendritische spine
(zie afbeelding hiernaast).
De chemische synaps heeft een complex
signaal doordat de doorgifte niet een-op-
een is. Signalen kunnen worden versterkt,
verzwakt/niet doorgegeven of zelfs
veranderd = plasticiteit
De chemische synaps heeft 2 soorten
neurotransmitterblaasjes: de clear core
vesicles (SVs) en de dense core vesicles (DCVs). Elk soort blaasjes kan bepaalde neurotransmitters
bevatten, dus door te weten welk blaasje gebruikt kan je neurotransmitters uitsluiten. De blaasjes
worden door de axon getransporteerd door de neurieten en kunnen max 40 cm/dag afleggen.
Doordat sommige axonen erg lang kunnen worden worden de SVs gerecycled. De SVs bevat een H+-
pomp die H+ naar buiten pompen en neurotransmitters naar binnen. De verankering van het SVs met
het membraan wordt gereguleerd door SNARE-eiwitten:
- Synaptobrevin op de SV
- Syntaxin en SNAP-25 op het plasmamembraan
- Synaptotagmin bindt calcium ionen en verminderd de negatieve afstotende kracht tussen de
vesiculaire en plasma membraan.
Het versmelten van de membranen verloopt in 4 stappen:
1. SV naderd het plasma membraan
2. SNARE-complexen worden gevormd en trekken de membranen naar elkaar toe
3. Calcium bindt aan synaptotagmin
4. Calcium gebonden synaptotagmin cataliseerd de membraan fusie doordat de SNARE-eiwitten
en het plasma membraan te binden.
DCVs hebben meer calcium nodig voor afgifte doordat ze dieper liggen.
Er zijn 2 soorten neurotransmitter receptoren: Ligand-gated ion channels en G-protein-coupled
receptors.
Excitatoire synps (NT: glutamaat, natrium en calcium kanalen) kunnen zelf een actiepotentiaal
creëeren als ze genoeg positieve ionen naar binnen trekken.
Inhibitoire synaps (NT: GABA, chloride kanalen) zorgen ervoor dat het threshold iedere keer net niet
gehaald wordt en er geen actiepotentiaal ontstaat.
4-09-2019 HC 2: Recap neurofysiologie & anatomie
Ligand-gated ion kanaal = ionotrope receptor
G-protein-coupled receptor = metabotrope receptor; als een ion aan deze receptor bindt activeert
het een second messenger systeem. Één zo’n geactiveerde receptor kan meerder eiwitten
fosforyleren, gen transcripties aanzetten of ion-kanalen openen.
Acetylcholine is essentieel voor de stimulatie van spieren, maar de werking is afhankelijk van het
type weefsel:
, - Hartspier → relaxatie
- Skeletspieren → contractie
- Speekselklieren → secretie van speeksel
De afbraak van acetylcholine is ook essentieel. Dit gebeurt dmv acetylcholinesterase. Gebeurt dit niet
dan blijven de skeletspieren in contractie waardoor de ademhaling wordt belemmerd en je
uiteindelijk stikt. Sarin is een soort vergif wat acetylcholinesterase blokkeerd. Sommige van deze
blokkers worden ook gebruikt bij Alzheimer patiënten: door de afbraak te remmen verhoogt de
concentratie van acetylcholine zich in de synaptische spleet waardoor je minder last krijgt van de
symptomen.
Acetylcholine heeft 2 soorten receptoren:
1. Nicotine AChR (ionotrope), soort kegel die opengaat als ACh eraan bindt waardoor er ionen
door kunnen. Functie: contractie van skeletspieren.
a. Vergiften van deze receptor:
i. Tabaksplant: bevat nicotine = agonist voor de nicotine receptor (stimulatie)
ii. 𝛼-bungarotoxine (slangengif) en curare blokkeren de receptor.
2. Muscarine AChR (metabotrope),dit G-eiwit complex bevat een 𝛼 en een 𝛽𝛾-complex.
Activatie zorgt voor een GDP-GTP uitwisseling aan de 𝛼 subunit, hiermee worden beide
complexen geactiveerd voor cel-signalering. Functie: relaxatie van de hartspier en secretie
van speeksel.
a. Vergiften voor deze receptor:
i. Vliegenzwam: bevat muscarina = agonist voor de muscarine rexeptor
(stimulatie)
ii. Atropine blokkeert deze receptor.
➔ De functie is dus afhankelijk van de receptor!
Glutamaat = aminozuur en zorgt altijd voor stimulatie. Omdat het een aminozuur is vind je het overal
terug in de cel. De receptor op de SVs maakt glutamaat een neurotransmitter. Er zijn geen enzymen
voor de afbraak van glutamaat, maar gliacellen pompen het actief de synaptische spleet uit en zet
het om in glutamine, hierna wordt het weer terug gegeven aan de presynaptische terminal, zou
worden de receptoren niet direct geactiveerd. Ook glutamaat bevat verschillende receptoren:
1. Ionotrope: AMPA, NMDA en kainaat. NMDA gaan alleen open als glutamaat gebonden is en
de cel al gedepolariseerd is (om positief geladen magnesium te verwijderen die het kanaal
anders blokkeert. Gaat alleen open bij langdurige stimulatie. Bij kort durige gaat alleen AMPA
open.
2. Metabotrope: mGluR
De presynaptische terminal bevat ook Glu-receptoren voor de negatieve feedback.
Glutamaat zorgt voor excitatoire synapsen in het brein, maar een teveel hieraan kan voor
excititoxiciteit leiden. Bv: stroke → cellen sterven → glutamaat komt vrij en activeert de omliggende
synapsen → langdurige Ca2+ influx activeert enzymen die eiwitten en lipiden afbreken → apoptose.
Astrocyten remmen dit proces en beperkt de hersenschade.
GABA zorgt voor de meeste inhibitoire connecties is het brein.
1. Ionotrope: GABA-A, laat chloride door. Vooral bij epilepsie en pijn bestrijding. De inhibitie
kan veel info bevatten omdat het het exiterende patroon doorbreekt. Goed aangrijpingspunt
voor druk omdat er meer Cl- de cel ingaat wat een verdovend effect heeft. Benzodiazepines,
2-09-2019 HC 1: Intro in de neurobiologie
Translationeel onderzoek is een fase in de kennisketen wat alle stappen vanaf de identificatie (in
patiënten of patiëntmateriaal) van aangrijpingspunten voor diagnostiek, preventie of therapie t/m de
vroeg-klinische toepassing in de praktijk.
- Verbetering van de volksgezondheid
- Brug tussen fundamenteel en klinisch onderzoek
- Multidisciplinair
➔ Diagnose/therapie komt voort uit een interactie tussen patiënt(materiaal)(CSF =
lichaamsvloeistof, genetica, neuropsychologie, neuro-imaging en neuro pathologie) en
modellen (cel modellen, diermodellen en patiënt-derived cellen)
Neurotransmissie = signaaloverdracht; neurotransmitter opname en afgifte.
Depolarisatie wordt in de regel veroorzaakt door de influx van natrium.
Glutamaat, een neurotransmitter die een belangrijke rol speelt bij excitotoxiciteit (overmaat van
glutamaat in het brein) kan vrijkomen na een infarct.
Benzodiazepines stimuleren GABA receptoren, waardoor glutamaat activiteit geremd wordt.
Acetylcholine zorgt voor contractie van skeletspieren en relaxatie van hartspieren.
Grijze stof (neuronen) en witte stof (myeline) ingedeeld obv pathologische waarnemingen. Het brein
bevat 2 soorten cellen:
- De neuron bevat 2 verschillende componenten: de axon (daar wordt het signaal naartoe
gestuurd, zender) en de dendriet (ontvangt het signaal). Het contactpunt tussen de axon en
de dendriet heet een synaps. De neuron is een gepolariseerde cel, dit houdt in dat het
signaal in de cel een richting heeft.
Actiepotentialen bestaan uit 4 stappen:
1. Depolarisatie van de threshold (-60 mV)
2. Activatie van de natrium kanalen en een snellere depolarisatie tot 20 mV
3. Repolarisatie dmv de activatie van de kalium kanalen tot -80 mV
4. Reflectoire periode (de dip bij -80 mV), hier kan geen nieuwe actiepotentiaal ontstaan
waardoor er een richting ontstaan (presynaptische cel → post-synaptische cel)
- De gliacel heeft 3 varianten:
o Astrocyte controleren de homeostase in het brein zodat het brein kan functioneren,
hersteld schade en is onderdeel van de bloed-hersen-barrière.
o Oligodendrocyten vormen myeline wat om de axonen gaat zitten (Swann cellen doen
dit ook maar dan in het perifere zenuwstelsel). Myeline zorgt voor een snellere
doorgifte van het actiepotentiaal (bij MS wordt de myeline afgebroken waardoor
signalen niet goed worden doorgegeven).
o Microgliacel vormen de macrofagen van het brein. Soms raken deze cellen te actief
waardoor ze ook gezond weefsel afbreken.
Synaptische transmissie is de overdracht van een elektrisch signaal tussen cellen. Een chemische
synaps gebruikt neurotransmitters voor de signaal overdracht. Dmv calcium influx versmelten de
blaasjes met het membraan waardoor neurotransmitters worden vrijgelaten in de synaptische spleet
, die vervolgens weer herkent worden door
de receptoren op de dendritische spine
(zie afbeelding hiernaast).
De chemische synaps heeft een complex
signaal doordat de doorgifte niet een-op-
een is. Signalen kunnen worden versterkt,
verzwakt/niet doorgegeven of zelfs
veranderd = plasticiteit
De chemische synaps heeft 2 soorten
neurotransmitterblaasjes: de clear core
vesicles (SVs) en de dense core vesicles (DCVs). Elk soort blaasjes kan bepaalde neurotransmitters
bevatten, dus door te weten welk blaasje gebruikt kan je neurotransmitters uitsluiten. De blaasjes
worden door de axon getransporteerd door de neurieten en kunnen max 40 cm/dag afleggen.
Doordat sommige axonen erg lang kunnen worden worden de SVs gerecycled. De SVs bevat een H+-
pomp die H+ naar buiten pompen en neurotransmitters naar binnen. De verankering van het SVs met
het membraan wordt gereguleerd door SNARE-eiwitten:
- Synaptobrevin op de SV
- Syntaxin en SNAP-25 op het plasmamembraan
- Synaptotagmin bindt calcium ionen en verminderd de negatieve afstotende kracht tussen de
vesiculaire en plasma membraan.
Het versmelten van de membranen verloopt in 4 stappen:
1. SV naderd het plasma membraan
2. SNARE-complexen worden gevormd en trekken de membranen naar elkaar toe
3. Calcium bindt aan synaptotagmin
4. Calcium gebonden synaptotagmin cataliseerd de membraan fusie doordat de SNARE-eiwitten
en het plasma membraan te binden.
DCVs hebben meer calcium nodig voor afgifte doordat ze dieper liggen.
Er zijn 2 soorten neurotransmitter receptoren: Ligand-gated ion channels en G-protein-coupled
receptors.
Excitatoire synps (NT: glutamaat, natrium en calcium kanalen) kunnen zelf een actiepotentiaal
creëeren als ze genoeg positieve ionen naar binnen trekken.
Inhibitoire synaps (NT: GABA, chloride kanalen) zorgen ervoor dat het threshold iedere keer net niet
gehaald wordt en er geen actiepotentiaal ontstaat.
4-09-2019 HC 2: Recap neurofysiologie & anatomie
Ligand-gated ion kanaal = ionotrope receptor
G-protein-coupled receptor = metabotrope receptor; als een ion aan deze receptor bindt activeert
het een second messenger systeem. Één zo’n geactiveerde receptor kan meerder eiwitten
fosforyleren, gen transcripties aanzetten of ion-kanalen openen.
Acetylcholine is essentieel voor de stimulatie van spieren, maar de werking is afhankelijk van het
type weefsel:
, - Hartspier → relaxatie
- Skeletspieren → contractie
- Speekselklieren → secretie van speeksel
De afbraak van acetylcholine is ook essentieel. Dit gebeurt dmv acetylcholinesterase. Gebeurt dit niet
dan blijven de skeletspieren in contractie waardoor de ademhaling wordt belemmerd en je
uiteindelijk stikt. Sarin is een soort vergif wat acetylcholinesterase blokkeerd. Sommige van deze
blokkers worden ook gebruikt bij Alzheimer patiënten: door de afbraak te remmen verhoogt de
concentratie van acetylcholine zich in de synaptische spleet waardoor je minder last krijgt van de
symptomen.
Acetylcholine heeft 2 soorten receptoren:
1. Nicotine AChR (ionotrope), soort kegel die opengaat als ACh eraan bindt waardoor er ionen
door kunnen. Functie: contractie van skeletspieren.
a. Vergiften van deze receptor:
i. Tabaksplant: bevat nicotine = agonist voor de nicotine receptor (stimulatie)
ii. 𝛼-bungarotoxine (slangengif) en curare blokkeren de receptor.
2. Muscarine AChR (metabotrope),dit G-eiwit complex bevat een 𝛼 en een 𝛽𝛾-complex.
Activatie zorgt voor een GDP-GTP uitwisseling aan de 𝛼 subunit, hiermee worden beide
complexen geactiveerd voor cel-signalering. Functie: relaxatie van de hartspier en secretie
van speeksel.
a. Vergiften voor deze receptor:
i. Vliegenzwam: bevat muscarina = agonist voor de muscarine rexeptor
(stimulatie)
ii. Atropine blokkeert deze receptor.
➔ De functie is dus afhankelijk van de receptor!
Glutamaat = aminozuur en zorgt altijd voor stimulatie. Omdat het een aminozuur is vind je het overal
terug in de cel. De receptor op de SVs maakt glutamaat een neurotransmitter. Er zijn geen enzymen
voor de afbraak van glutamaat, maar gliacellen pompen het actief de synaptische spleet uit en zet
het om in glutamine, hierna wordt het weer terug gegeven aan de presynaptische terminal, zou
worden de receptoren niet direct geactiveerd. Ook glutamaat bevat verschillende receptoren:
1. Ionotrope: AMPA, NMDA en kainaat. NMDA gaan alleen open als glutamaat gebonden is en
de cel al gedepolariseerd is (om positief geladen magnesium te verwijderen die het kanaal
anders blokkeert. Gaat alleen open bij langdurige stimulatie. Bij kort durige gaat alleen AMPA
open.
2. Metabotrope: mGluR
De presynaptische terminal bevat ook Glu-receptoren voor de negatieve feedback.
Glutamaat zorgt voor excitatoire synapsen in het brein, maar een teveel hieraan kan voor
excititoxiciteit leiden. Bv: stroke → cellen sterven → glutamaat komt vrij en activeert de omliggende
synapsen → langdurige Ca2+ influx activeert enzymen die eiwitten en lipiden afbreken → apoptose.
Astrocyten remmen dit proces en beperkt de hersenschade.
GABA zorgt voor de meeste inhibitoire connecties is het brein.
1. Ionotrope: GABA-A, laat chloride door. Vooral bij epilepsie en pijn bestrijding. De inhibitie
kan veel info bevatten omdat het het exiterende patroon doorbreekt. Goed aangrijpingspunt
voor druk omdat er meer Cl- de cel ingaat wat een verdovend effect heeft. Benzodiazepines,
