Hoorcollege 9
De kenmerken van kanker
1. De cel kan prolifereren zonder groeifactor(en)
2. De cel is ongevoelig geworden voor tumor suppressors
3. De cel kan gaan verplaatsen en metastaseren
4. De cel kan oneindig gaan prolifereren
5. De cel geeft stoffen af die zorgen voor angiogenese
6. De cel ontloopt apoptose
Ook is er DNA-schade en DNA-reparatie nodig voor het vormen van
mutaties.
Tumor ontwikkeling is een evolutionair proces, ze moeten zich
aanpassen om te kunnen overleven.
Groeifactor afhankelijkheid
• Tumorcel kan zelf groeifactoren gaan maken
o Autocrine groeifactoren i.p.v. paracrien of endocrien
§ PDGF en TGF-a
• Tumorcel kan ook de naburige cellen aansporen om groeifactoren te maken
• Overexpressie van de receptor kan ook voor verhoogde proliferatie zorgen
o Deletie van een deel van de receptor ® permanent actief, onafhankelijk van
groeifactor
• Verandering van het type integrine nodig voor proliferatie
• Downstream oorzaak:
o Ras
o P13K-pathway
Anti-proliferatie
• Vooral veranderingen in pRB of p107/p120
o Virale infectie kan van invloed zijn bijvoorbeeld via E7 of HPV
o Mutatie in CDK4 kan van invloed zijn, nodig voor p15-binding
o Deletie van het Rb-gen
• Downregulatie van TGF-R kan ook een mutatie oplopen
o Non-functioneel TGF-R
o Eliminatie van SMAD-4
o Eliminatie van de p15 locus
Eigenschappen van apoptose
• Blebbing van het celmembraan
• Afbraak chromosomaal DNA
• Nucleus en cel fragmentatie
• Fagocytose door naburige cellen
• Survival factoren
o Binding van IGF-1/2 ligand aan IGF1-R
o IL-3 receptor
o Cel-cel of cel-ECM receptoren
• Bij het gebrek van IGF-1 of IGF-2 gaat de cel normaal in apoptose maar bij tumorcellen is dit
niet zo
, Apoptose omzeilen
• Deletie of inactivatie van p53 voorkomt dat een tumorcel apoptose ondergaat
• Up-regulatie van een decoy Fas-receptor
• Mutaties in PKB (Akt-pathway) ® overlevings pathway
o Mutaties zorgen ervoor dat het pathway altijd actief is ook als de cel eigenlijk
apoptose moet ondergaan
Ongelimiteerde celdeling
• Telomeren worden niet herkent als dsDNA-breuk omdat telomeren goed weggevouwen zijn
o Bescherming van telomeren tegen DNA-reparatie
• Gezonde cellen kunnen niet oneindig delen omdat de telomeren te kort worden
o Hayflick-limit ® limiet van aantal celdelingen, de cel komt in senescence
§ Dit wordt voorkomen door p53- en Rb-mutaties, dus kan een tumorcel
oneindig delen
• Telomerase ® verlengt de telomeren en is alleen actief in cellen die moeten blijven delen
o Gebruikt de telomeren van buur chromosomen als template voor de verlenging
• Immortilization ® cellen in kweek die door activatie van telomerase onsterfelijk wordt
• Getransformeerde cel ® cel in kweek met mutaties die lijken op kankercellen, maar is geen
kankercel maar een model van de tumorcel
Continue angiogenese
• Cellen zitten in of nabij ECM
• ECM bevat groeifactoren en deze komen vrij bij het
afbreken van ECM en angiogenese bevorderen
o VEGF
o FGF
• Er komen ook stoffen vrij die angiogenese tegen werken
o Thrombospondin
o Endostatin
o Angiostatin
De rol van integrines
• Groeifactor-receptor wordt geactiveerd door
groeifactoren, vaak gedimeriseerd
o Er is meer respons als de integrines,
receptoren en ligand geclusterd zijn
o Nu blijkt dat clustering van integrines en
receptoren ook al voor meer respons kan
zorgen in de afwezigheid van ligand
o Deleties van integrines zorgt dus voor een
andere respons
• Zonder integrines gaat een cel dood
Afgifte van TGF-b1 door integrines
• Celmigratie induceert de afgifte van TGF
• Integrines van het celmembraan kunnen binden aan
het omhulsel van groeifactoren, in dit geval TGF-b1, en ervoor zorgen dat de groeifactor
vrijkomt
o Door beweging van integrines verdwijnt het omhulsel
De kenmerken van kanker
1. De cel kan prolifereren zonder groeifactor(en)
2. De cel is ongevoelig geworden voor tumor suppressors
3. De cel kan gaan verplaatsen en metastaseren
4. De cel kan oneindig gaan prolifereren
5. De cel geeft stoffen af die zorgen voor angiogenese
6. De cel ontloopt apoptose
Ook is er DNA-schade en DNA-reparatie nodig voor het vormen van
mutaties.
Tumor ontwikkeling is een evolutionair proces, ze moeten zich
aanpassen om te kunnen overleven.
Groeifactor afhankelijkheid
• Tumorcel kan zelf groeifactoren gaan maken
o Autocrine groeifactoren i.p.v. paracrien of endocrien
§ PDGF en TGF-a
• Tumorcel kan ook de naburige cellen aansporen om groeifactoren te maken
• Overexpressie van de receptor kan ook voor verhoogde proliferatie zorgen
o Deletie van een deel van de receptor ® permanent actief, onafhankelijk van
groeifactor
• Verandering van het type integrine nodig voor proliferatie
• Downstream oorzaak:
o Ras
o P13K-pathway
Anti-proliferatie
• Vooral veranderingen in pRB of p107/p120
o Virale infectie kan van invloed zijn bijvoorbeeld via E7 of HPV
o Mutatie in CDK4 kan van invloed zijn, nodig voor p15-binding
o Deletie van het Rb-gen
• Downregulatie van TGF-R kan ook een mutatie oplopen
o Non-functioneel TGF-R
o Eliminatie van SMAD-4
o Eliminatie van de p15 locus
Eigenschappen van apoptose
• Blebbing van het celmembraan
• Afbraak chromosomaal DNA
• Nucleus en cel fragmentatie
• Fagocytose door naburige cellen
• Survival factoren
o Binding van IGF-1/2 ligand aan IGF1-R
o IL-3 receptor
o Cel-cel of cel-ECM receptoren
• Bij het gebrek van IGF-1 of IGF-2 gaat de cel normaal in apoptose maar bij tumorcellen is dit
niet zo
, Apoptose omzeilen
• Deletie of inactivatie van p53 voorkomt dat een tumorcel apoptose ondergaat
• Up-regulatie van een decoy Fas-receptor
• Mutaties in PKB (Akt-pathway) ® overlevings pathway
o Mutaties zorgen ervoor dat het pathway altijd actief is ook als de cel eigenlijk
apoptose moet ondergaan
Ongelimiteerde celdeling
• Telomeren worden niet herkent als dsDNA-breuk omdat telomeren goed weggevouwen zijn
o Bescherming van telomeren tegen DNA-reparatie
• Gezonde cellen kunnen niet oneindig delen omdat de telomeren te kort worden
o Hayflick-limit ® limiet van aantal celdelingen, de cel komt in senescence
§ Dit wordt voorkomen door p53- en Rb-mutaties, dus kan een tumorcel
oneindig delen
• Telomerase ® verlengt de telomeren en is alleen actief in cellen die moeten blijven delen
o Gebruikt de telomeren van buur chromosomen als template voor de verlenging
• Immortilization ® cellen in kweek die door activatie van telomerase onsterfelijk wordt
• Getransformeerde cel ® cel in kweek met mutaties die lijken op kankercellen, maar is geen
kankercel maar een model van de tumorcel
Continue angiogenese
• Cellen zitten in of nabij ECM
• ECM bevat groeifactoren en deze komen vrij bij het
afbreken van ECM en angiogenese bevorderen
o VEGF
o FGF
• Er komen ook stoffen vrij die angiogenese tegen werken
o Thrombospondin
o Endostatin
o Angiostatin
De rol van integrines
• Groeifactor-receptor wordt geactiveerd door
groeifactoren, vaak gedimeriseerd
o Er is meer respons als de integrines,
receptoren en ligand geclusterd zijn
o Nu blijkt dat clustering van integrines en
receptoren ook al voor meer respons kan
zorgen in de afwezigheid van ligand
o Deleties van integrines zorgt dus voor een
andere respons
• Zonder integrines gaat een cel dood
Afgifte van TGF-b1 door integrines
• Celmigratie induceert de afgifte van TGF
• Integrines van het celmembraan kunnen binden aan
het omhulsel van groeifactoren, in dit geval TGF-b1, en ervoor zorgen dat de groeifactor
vrijkomt
o Door beweging van integrines verdwijnt het omhulsel
