2A1 week 2 hoorcolleges

BA2A1 Oncologie
Week 2: Van gewone cel tot kankercel
HC 1 Van gewone cel tot kankercel
Celgroei en proliferatie in weefsels:
1) Continue celgroei; celvernieuwende systemen.
Kenmerken: - Proliferatie compartiment; celdeling(stamcel).
- Functie compartiment; cel-differentiatie.
- Verwijder compartiment; celdood.
Vb. huid(gelaagde structuur), slijmvliezen(epithelia), longen(trilhaarepitheel),
spijsverteringsstelsel, urogenitaalstelsel, bloed(beenmerg en hematopoietische
stamcel), testis(zaadproductie).
2) Non-proliferatie.
Kenmerken: post-mitotic; proliferatiefase tijdens vroege ontwikkeling, zeer lange
levensduur en geen regeneratie. Vb. zenuwstelsel.
3) Voorwaardelijke proliferatie.
Kenmerken: - Differentiatie/functie.
- Induceerbaar stamcel compartiment t.b.v. regeneratie. Vb. lever
regenereert na partiële verwijdering.
Proliferatie(kwantiteit)differentiatie(kwaliteit)celdood(afvoer).
Proliferatie Differentiatie Celdood
Cell renewal Ja Ja Ja
Post mitotic Embryo Ja Degeneratie, trauma
conditional Jeugd, op afroep Ja Trauma
Celkweek gebeurt voornamelijk met huidcellen.
Substraat-afhankelijk = als bepaalde cel alleen kan groeien/delen in aanwezigheid substraat.
Vb. fibroblasten hebben vaste onderlaag nodig om aan te hechten.
Serum afhankelijkheid = celgroei niet mogelijk zonder aanwezigheid van stimulatoren.
Contact inhibitie = bij hoge celdichtheid vindt er remming plaats van celgroei en
celbeweging.
Cel heeft beperkte levensduur, kan niet oneindig delen. Oorzaak: telomeren van
chromosomen. Vb. progeria: ziekte waarbij cellen minder kunnen delen als normaal waardoor
versnelde veroudering optreedt.
Groei-eigenschappen veranderen niet door kweek in vitro.
Wanneer je cellen wilt terugspuiten in proefdieren moet dit bij immunologisch verzwakte
dieren(tegen afstoting). De geinjecteerde fibroblasten vormen geen tumor.
Kankercellen in kweek komen van tumor of zijn cellen die zijn behandeld met
kankerverwekkenden stoffen/virussen.
Normale cellen vs. Tumorcellen
- voorwaardelijke proliferatie: fibroblasten
1. Substraat-afhankelijkheid ‘anchorage-independence’
2. Celvorm & beweging ronder; cyt:kern=kleiner
3. Serumafhankelijkheid groeifactor-onafhankelijk
4. Stabiel karyogram genomische instabiliteit
5. Contact-remming multilayer groei
6. Beperkte levens duur immortalisatie
7. Geen groei in ontvanger dier tumoren na transplantatie
- celvernieuwende systemen
8. Differentiatie onderdrukt
9. Apoptose onderdrukt
- in vivo
10. Geen angiogenese (vaatvorming) actief stimulerend

1

,anchorage-independence = substraat onafhankelijkheid; groei in suspensie en in slappe agar.
Kwaadaardig vs. goedaardig.
Kankercellen in het algemeen kleiner en boller. Verhouding tussen cytoplasme en kern is ook
kleiner. Belangrijk voor pathologische diagnostiekgradering en stadiëring.
Serum onafhankelijkheid want autonome groei door fout in groeifactor receptor of fout in
signaaltransductie.
Genomische instabiliteit door afwijking in aantal of structuur van chromosomen, of DNA
mutaties/rearrangeren. Relevantie kanker: tumor-specifieke translocaties, verlies van
heterozygotie(LOH), DNA schade en herstel, tumortherapie.
Multilayer groei leidt tot criss-cross & pilling up.
Immortalisatie: tumorcellen kunnen onbeperkt aantal malen delen.
Kanker is meerstapsproces, meeste bovengenoemde eigenschappen worden onafhankelijk
geregeld.

HC 2 Gevolgen van DNA schade: mutaties en kanker
Mutaties in groei bevorderende genen(proto-oncogenen, RAS; moleculaire
schakelaar)kanker. RAS-GTP zet celgroei aan, hydrolyse GTPRAS-GDP(inactief).
Mutatie glutamine 61 in RAS remt hydrolyse en dus inactivering.
Mutaties in groei-remmende genen/tumorsuppresor genen kan leiden tot retinoblastoma.
Mutaties in genen betrokken bij genetische instabiliteit beïnvloeden DNA replicatie en
reparatie(xeroderma pigmentosum = ziekte waarbij huid niet kan genezen), controle van
celcyclus en apoptose.
Typen mutaties:
 Puntmutaties; kleine verandering op basepaar niveau. MIN fenotype(mutationele
instabiliteit).
- Transities;
- Transversies;
- Kleine inserties/deleties.
 Chromosomale afwijkingen; grote veranderingen waarneembaar op chromosomaal
niveau. CIN fenotype(chromosomale instabiliteit).
- Translocaties;
- Amplificaties;
- Deleties;
- Numerieke afwijkingen = te veel/weinig kopieën van
chromosoom(aneuploidie).
Gevolgen puntmutatie: stil/sillentgeen, missenseverandering functionaliteit,
nonsensekorter eiwit, deletie/insertie(leesraamverschuivende mutaties)korter/langer
eiwit.
Gevolgen chromosomale afwijkingen: translocatiefusie eiwit met veranderde activiteit en
deregulatie van expressie, amplificatieseiwit overexpressie, deletiesverlaagde expressie
van eiwit en verlies heterosygositeit(LOH), numerieke afwijkingover- of onderexpressie
van eiwit en verlies LOH.

HC 3 Oorzaken en gevolgen van DNA schade
Oorzaken DNA beschadigingen:
 Chemische instabiliteit.
- Spontane hydrolyse.
- Deaminatie van basen(NH2 groep wordt afgesplitstandere
aminozuurandere basemutatie DNA.
 Chemische verbindingen.

2

, - Directe DNA beschadiging, ethyleen oxide.
- Indirecte DNA beschadiging, metabole activatie(cyclofosfamide).s
 Biologische stoffen.
- Oxidative DNA schade, zuurstofradicalen geproduceerd door
metabole processen(energie productie).
- Stoffen geproduceerd door organismen, vb. aflatoxine(aspergillus).
 Fysische agentia.
- Hoogenergetische straling. Vb. UVi.p.v. 6,4 fotoproduct
cyclobutyl pyrimidine dimeer, röntgen(ioniserende straling)DNA
dubbelstrengsbreuk.
Soorten DNA beschadiging:
 Chemische adducten;
- adducten die DNA dubbelhelix verstoren: benzo[a]pyreen.
- Adducten die DNA dubbelhelix niet verstoren: methylerende
stoffen, oxidative DNA schade, deaminatie, spontane hydrolyse.
-
 Intrastrengs crosslinks; UV licht geïnduceerd:




Cis-platine: 2 Cl --- Pt --- 2 NH3




3