Farmacologie
Het doel van de farmacologie is om de processen die betrokken zijn bij de aanvang, duur en
intensiteit van een medicijnrespons na toediening te verhelderen en te kwantificeren.
Daarnaast is het doel om bronnen van variabiliteit te identificeren, kwantificeren en mogelijk
te verklaren. Aan de hand hiervan zijn gepersonaliseerde medicijnregimes mogelijk.
de farmacologie onderscheid gemaakt tussen
- Farmacokinetiek (PK) beschrijft de verandering in medicijnconcentratie in het
lichaam over tijd
- Farmacodynamiek (PD) linkt de concentratie van het medicijn aan het effect.
De farmacokinetiek en de farmacodynamiek kunnen samengevoegd worden tot een PK/PD
relatie waarbij het effect wordt beschreven over de tijd na toediening.
Om in staat te zijn om deze relatie te maken moet men in staat zijn om PK en PD processen
te kwantificeren. Het is hierbij belangrijk dat er wordt vastgesteld welke parameters er van
belang zijn en hoe deze parameters correleren. We kunnen niet alles meten in de wereld en
daarom wordt er gebruik gemaakt van:
- Interpolatie: men een voorspelling binnen het bereik van de waarnemingen
(bijvoorbeeld tussen 1 en 50 mg wanneer deze twee doseringen zijn gemeten)
- extrapolatie : geeft men een voorspelling buiten het bereik van de waarnemingen
(bijvoorbeeld buiten de eerder genoemde 1 mg en 50 mg). Het doen van deze
voorspellingen wordt ook wel modelleren genoemd.
Modellen bestaan uit variabelen.
- onafhankelijke zijn de variabelen in een experiment die je zelf verandert (x-as), dus tijd in
het geval van PK en concentratie in het geval van PD
- afhankelijke variabelen zijn wat je meet in een experiment (y-as), dus concentratie in het
geval van PK en effect in het geval van PD.
Uit de variabelen kunnen parameters worden
afgeleid. Parameters zijn eigenschappen, of
meetbare factoren die je kunnen helpen bij het
definiëren en kwantificeren van een systeem.
- Primaire, maken fysiologische functies of
medicijneneigenschappen kwantitatief. Dit
zijn zaken als klaring, distributievolume,
Emax en EC50
- secundaire parameters worden afgeleid
vanuit primaire parameters. Dit zijn zaken
als Cmax, tmax en t1/2. Secundaire parameters zijn veel meer afhankelijk van de
experimentele setup en daarom maakt men in de farmacologie vooral gebruik van
primaire parameters bij het modelleren.
De belangrijkste vergelijking in de farmacokinetiek die het
verband tussen concentratie en tijd beschrijft is
,Hierbij is C de concentratie, V het distributievolume, CL de klaring en t de tijd.
De belangrijkste vergelijking in de farmacodynamiek die het verband tussen effect en
concentratie beschrijft is
Hierbij is E het effect, Emax het maximale effect, C de
concentratie, EC50 de concentratie waarbij 50% van het
maximale effect is behaald, en γ is een factor afhankelijk van de
situatie.
Farmacokinetiek
De verschillende parameters worden in verschillende soorten modellen gebruikt.
- De secundaire farmacokinetische parameters worden gebruikt voor beschrijvende
methoden. Deze zijn er om waarnemingen te beschrijven en samen te vatten. Deze
resultaten zijn sterk afhankelijk van de experimentele setup en ze hebben een slecht
voorspellende kracht.
- De primaire parameters worden gebruikt voor compartimentmodellen. Deze
modellen beschrijven primaire kinetische processen. Hierbij wordt het lichaam
versimpelt tot een aantal compartimenten.
- De fysiologische parameters zijn nodig om complexe PBPK modellen te maken die
alle fysiologische processen meenemen die achter de farmacokinetiek liggen. Dit vak
focust zich voornamelijk op de compartimentmodellen.
De reden dat beschrijvende methoden een slechte voorspelbaarheid hebben is omdat ze
direct uit de data worden afgelezen. Als je bijvoorbeeld niet op de daadwerkelijke tmax meet
weet je nooit wat de echte tmax en Cmax. Je hebt de primaire parameters nodig om de
secundaire te kunnen interpoleren of extrapoleren. Daarom wordt er gebruik gemaakt van
compartimentenanalyse.
De farmacokinetiek wordt gedreven door ADME. De absorptie is het transport van de
toedieningsplaats naar de circulatie wordt gekwantificeerd door de absorptie
snelheidsconstante ka. Dit is de snelheid waarmee een middel wordt opgenomen. Over het
algemeen wordt ervan uit gegaan dat de absorptie een 0de orde proces is en dus wordt er
een constante hoeveelheid opgenomen over de tijd. Een 1ste orde proces is wanneer er een
constante fractie wordt geabsorbeerd. Daarnaast is bij de absorptie de biobeschikbaarheid
van belang. Dit is de fractie van de toegediende dosis die de circulatie onveranderd bereikt.
Distributie is het reversibele transport
van een medicijn tussen bloed en het
perifere weefsel. Dit wordt
gekwantificeerd door het
distributievolume (V). Dit is de
hoeveelheid medicijn in een weefsel
gedeeld door de concentratie in het
weefsel. In sommige gevallen kan de
aanname worden gemaakt dat een
medicijn instantaan homogeen verdeeld
is. Over het algemeen worden medicijnen
beschreven door een twee compartimenten model, waarbij het centrale volume bestaat uit
,het bloed en weefsels die snel in equilibrium zijn en het perifere volume dat bestaat uit
weefsels die langzamer tot equilibrium komen.
Eliminatie is het proces dat resulteert in een afname van de totale hoeveelheid medicijn in
het lichaam. De voornaamste processen die verantwoordelijk zijn voor eliminatie zijn
metabolisme en excretie. De eliminatie wordt beschreven door de klaring. Dit is het volume
dat volledig geklaard wordt van medicijn per tijdseenheid (L/h).
Er zit een maximum aan de klaring. De klaring hangt af van de
concentratie en de eliminatiesnelheid. Bij hoge concentraties kan
het zelfs lijken alsof de klaring een 0de orde proces is. De
verandering in eliminatiesnelheid wordt beschreven met de
vergelijking hieronder en de grafiek hiernaast
De simpelste situatie is wanneer een medicijn IV-bolus wordt toegediend en er van een
een-compartimentenmodel kan worden uitgegaan. Hierbij hangt de PK alleen maar af van
distributie (distributievolume) en metabolisme/eliminatie (klaring).
De meeste medicijnen worden echter via een extravasculaire wijze toegediend
(meestal oraal). Wanneer dit medicijn zich volgens een 1 compartimentenmodel
gedraagt speelt naast distributievolume en klaring ook absorptie (ka) een rol.
Naast het een-compartimentenmodel zijn er ook veel medicijnen die zich volgens
een twee- compartimentenmodel gedragen.
Bij deze modellen komt er naast de eerder genoemde parameters ook nog de
verplaatsing van het medicijn tussen de twee compartimenten bij kijken, ook wel de
intercompartimentale klaring genoemd (Q). Deze grafiek kan opgedeeld worden in
twee delen namelijk in de distributiefase en de eliminatiefase. In de distributiefase
verspreid het geneesmiddel zich over de compartimenten.
De helling van de lijn hangt hier af van zowel de klaring als
de net flux richting het perifere compartiment toe. In de
eliminatiefase is de distributie in equilibrium en hangt de
helling alleen nog maar af van de klaring.
2. non-continuous data
Vaak wordt PD data gemeten op een continue schaal. Het
effect dat wordt gemeten wordt ook wel een eindpunt
genoemd. Dit zijn zaken als bloeddruk, enzymkinetiek, affiniteit, etc. Hier komt over het
algemeen een sigmoïd curve uit (Emax curve).
Er is echter ook data die gewaardeerd of geteld wordt en die zijn dus op een niet-continue
schaal.
Binaire data is wel of niet data (bijvoorbeeld wel of niet dood),
- gesorteerde categorische data is een schaal die bijvoorbeeld ernst aangeeft (wat
voor cijfer zou je dit geven van 1 tot 10.
- niet-gesorteerde categorische data is bijvoorbeeld een bepaalde staat waar iets in
bevind zoals emoties
- tijd-tot-event is bijvoorbeeld de duur van in het ziekenhuis liggen
, - count data is bijvoorbeeld het aantal migraine aanvallen per week. Deze data kan
niet op een traditionele manier worden geanalyseerd.
Bij binaire data wordt niet het effect
beschreven maar de kans op een effect.
Hiernaast is een curve te zien voor een
slaapmiddel en hoeveel proefpersonen
er bij een bepaalde concentratie
slapende zijn en hoeveel wakker Vb. 1=
Slapen Of 0= wakker. Deze curve wordt
met de volgende vergelijking
beschreven
Hierbij is P(Y=1) de kans dat een respons zal
plaatsvinden, EC50 de concentratie waarbij er
een 50% kans is dat een effect plaatsvindt en
γ is de steilheid van de grafiek.
Frequentie distributie: hoe vaak bij
een bepaalde concentratie slaapt
iemand. Er zit in de data een
normaalverdeling die je terug ziet als
je de data plot als een
Cumulatieve distributie: De kans dat
iemand in slaap valt bij een bepaalde
concentratie OF de fractie van de
populatie dat al slaapt bij een
bepaalde concentratie
VB. alfentanil
Een bepaalde concentratie is nodig dat de mens niet
reageert tegen deze stimulanten.
De lijnen boven bewijzen de observatie van response of
no response bij verschillende concentraties.
Welke stimulus lijkt pijnkiller te zijn?
De intubatie, pas bij een hogere concentratie van
alfentanil heeft de mens geen pijnresponse.
Waarom is de Emax weg in de binaire data?
Het is 1 dus soort van weg te werken. Emax parameter is dus weg te werken
- Kun je een concentratie-effect
relatie gebaseerd op data in 1
individu voor beide
modellen?
Het doel van de farmacologie is om de processen die betrokken zijn bij de aanvang, duur en
intensiteit van een medicijnrespons na toediening te verhelderen en te kwantificeren.
Daarnaast is het doel om bronnen van variabiliteit te identificeren, kwantificeren en mogelijk
te verklaren. Aan de hand hiervan zijn gepersonaliseerde medicijnregimes mogelijk.
de farmacologie onderscheid gemaakt tussen
- Farmacokinetiek (PK) beschrijft de verandering in medicijnconcentratie in het
lichaam over tijd
- Farmacodynamiek (PD) linkt de concentratie van het medicijn aan het effect.
De farmacokinetiek en de farmacodynamiek kunnen samengevoegd worden tot een PK/PD
relatie waarbij het effect wordt beschreven over de tijd na toediening.
Om in staat te zijn om deze relatie te maken moet men in staat zijn om PK en PD processen
te kwantificeren. Het is hierbij belangrijk dat er wordt vastgesteld welke parameters er van
belang zijn en hoe deze parameters correleren. We kunnen niet alles meten in de wereld en
daarom wordt er gebruik gemaakt van:
- Interpolatie: men een voorspelling binnen het bereik van de waarnemingen
(bijvoorbeeld tussen 1 en 50 mg wanneer deze twee doseringen zijn gemeten)
- extrapolatie : geeft men een voorspelling buiten het bereik van de waarnemingen
(bijvoorbeeld buiten de eerder genoemde 1 mg en 50 mg). Het doen van deze
voorspellingen wordt ook wel modelleren genoemd.
Modellen bestaan uit variabelen.
- onafhankelijke zijn de variabelen in een experiment die je zelf verandert (x-as), dus tijd in
het geval van PK en concentratie in het geval van PD
- afhankelijke variabelen zijn wat je meet in een experiment (y-as), dus concentratie in het
geval van PK en effect in het geval van PD.
Uit de variabelen kunnen parameters worden
afgeleid. Parameters zijn eigenschappen, of
meetbare factoren die je kunnen helpen bij het
definiëren en kwantificeren van een systeem.
- Primaire, maken fysiologische functies of
medicijneneigenschappen kwantitatief. Dit
zijn zaken als klaring, distributievolume,
Emax en EC50
- secundaire parameters worden afgeleid
vanuit primaire parameters. Dit zijn zaken
als Cmax, tmax en t1/2. Secundaire parameters zijn veel meer afhankelijk van de
experimentele setup en daarom maakt men in de farmacologie vooral gebruik van
primaire parameters bij het modelleren.
De belangrijkste vergelijking in de farmacokinetiek die het
verband tussen concentratie en tijd beschrijft is
,Hierbij is C de concentratie, V het distributievolume, CL de klaring en t de tijd.
De belangrijkste vergelijking in de farmacodynamiek die het verband tussen effect en
concentratie beschrijft is
Hierbij is E het effect, Emax het maximale effect, C de
concentratie, EC50 de concentratie waarbij 50% van het
maximale effect is behaald, en γ is een factor afhankelijk van de
situatie.
Farmacokinetiek
De verschillende parameters worden in verschillende soorten modellen gebruikt.
- De secundaire farmacokinetische parameters worden gebruikt voor beschrijvende
methoden. Deze zijn er om waarnemingen te beschrijven en samen te vatten. Deze
resultaten zijn sterk afhankelijk van de experimentele setup en ze hebben een slecht
voorspellende kracht.
- De primaire parameters worden gebruikt voor compartimentmodellen. Deze
modellen beschrijven primaire kinetische processen. Hierbij wordt het lichaam
versimpelt tot een aantal compartimenten.
- De fysiologische parameters zijn nodig om complexe PBPK modellen te maken die
alle fysiologische processen meenemen die achter de farmacokinetiek liggen. Dit vak
focust zich voornamelijk op de compartimentmodellen.
De reden dat beschrijvende methoden een slechte voorspelbaarheid hebben is omdat ze
direct uit de data worden afgelezen. Als je bijvoorbeeld niet op de daadwerkelijke tmax meet
weet je nooit wat de echte tmax en Cmax. Je hebt de primaire parameters nodig om de
secundaire te kunnen interpoleren of extrapoleren. Daarom wordt er gebruik gemaakt van
compartimentenanalyse.
De farmacokinetiek wordt gedreven door ADME. De absorptie is het transport van de
toedieningsplaats naar de circulatie wordt gekwantificeerd door de absorptie
snelheidsconstante ka. Dit is de snelheid waarmee een middel wordt opgenomen. Over het
algemeen wordt ervan uit gegaan dat de absorptie een 0de orde proces is en dus wordt er
een constante hoeveelheid opgenomen over de tijd. Een 1ste orde proces is wanneer er een
constante fractie wordt geabsorbeerd. Daarnaast is bij de absorptie de biobeschikbaarheid
van belang. Dit is de fractie van de toegediende dosis die de circulatie onveranderd bereikt.
Distributie is het reversibele transport
van een medicijn tussen bloed en het
perifere weefsel. Dit wordt
gekwantificeerd door het
distributievolume (V). Dit is de
hoeveelheid medicijn in een weefsel
gedeeld door de concentratie in het
weefsel. In sommige gevallen kan de
aanname worden gemaakt dat een
medicijn instantaan homogeen verdeeld
is. Over het algemeen worden medicijnen
beschreven door een twee compartimenten model, waarbij het centrale volume bestaat uit
,het bloed en weefsels die snel in equilibrium zijn en het perifere volume dat bestaat uit
weefsels die langzamer tot equilibrium komen.
Eliminatie is het proces dat resulteert in een afname van de totale hoeveelheid medicijn in
het lichaam. De voornaamste processen die verantwoordelijk zijn voor eliminatie zijn
metabolisme en excretie. De eliminatie wordt beschreven door de klaring. Dit is het volume
dat volledig geklaard wordt van medicijn per tijdseenheid (L/h).
Er zit een maximum aan de klaring. De klaring hangt af van de
concentratie en de eliminatiesnelheid. Bij hoge concentraties kan
het zelfs lijken alsof de klaring een 0de orde proces is. De
verandering in eliminatiesnelheid wordt beschreven met de
vergelijking hieronder en de grafiek hiernaast
De simpelste situatie is wanneer een medicijn IV-bolus wordt toegediend en er van een
een-compartimentenmodel kan worden uitgegaan. Hierbij hangt de PK alleen maar af van
distributie (distributievolume) en metabolisme/eliminatie (klaring).
De meeste medicijnen worden echter via een extravasculaire wijze toegediend
(meestal oraal). Wanneer dit medicijn zich volgens een 1 compartimentenmodel
gedraagt speelt naast distributievolume en klaring ook absorptie (ka) een rol.
Naast het een-compartimentenmodel zijn er ook veel medicijnen die zich volgens
een twee- compartimentenmodel gedragen.
Bij deze modellen komt er naast de eerder genoemde parameters ook nog de
verplaatsing van het medicijn tussen de twee compartimenten bij kijken, ook wel de
intercompartimentale klaring genoemd (Q). Deze grafiek kan opgedeeld worden in
twee delen namelijk in de distributiefase en de eliminatiefase. In de distributiefase
verspreid het geneesmiddel zich over de compartimenten.
De helling van de lijn hangt hier af van zowel de klaring als
de net flux richting het perifere compartiment toe. In de
eliminatiefase is de distributie in equilibrium en hangt de
helling alleen nog maar af van de klaring.
2. non-continuous data
Vaak wordt PD data gemeten op een continue schaal. Het
effect dat wordt gemeten wordt ook wel een eindpunt
genoemd. Dit zijn zaken als bloeddruk, enzymkinetiek, affiniteit, etc. Hier komt over het
algemeen een sigmoïd curve uit (Emax curve).
Er is echter ook data die gewaardeerd of geteld wordt en die zijn dus op een niet-continue
schaal.
Binaire data is wel of niet data (bijvoorbeeld wel of niet dood),
- gesorteerde categorische data is een schaal die bijvoorbeeld ernst aangeeft (wat
voor cijfer zou je dit geven van 1 tot 10.
- niet-gesorteerde categorische data is bijvoorbeeld een bepaalde staat waar iets in
bevind zoals emoties
- tijd-tot-event is bijvoorbeeld de duur van in het ziekenhuis liggen
, - count data is bijvoorbeeld het aantal migraine aanvallen per week. Deze data kan
niet op een traditionele manier worden geanalyseerd.
Bij binaire data wordt niet het effect
beschreven maar de kans op een effect.
Hiernaast is een curve te zien voor een
slaapmiddel en hoeveel proefpersonen
er bij een bepaalde concentratie
slapende zijn en hoeveel wakker Vb. 1=
Slapen Of 0= wakker. Deze curve wordt
met de volgende vergelijking
beschreven
Hierbij is P(Y=1) de kans dat een respons zal
plaatsvinden, EC50 de concentratie waarbij er
een 50% kans is dat een effect plaatsvindt en
γ is de steilheid van de grafiek.
Frequentie distributie: hoe vaak bij
een bepaalde concentratie slaapt
iemand. Er zit in de data een
normaalverdeling die je terug ziet als
je de data plot als een
Cumulatieve distributie: De kans dat
iemand in slaap valt bij een bepaalde
concentratie OF de fractie van de
populatie dat al slaapt bij een
bepaalde concentratie
VB. alfentanil
Een bepaalde concentratie is nodig dat de mens niet
reageert tegen deze stimulanten.
De lijnen boven bewijzen de observatie van response of
no response bij verschillende concentraties.
Welke stimulus lijkt pijnkiller te zijn?
De intubatie, pas bij een hogere concentratie van
alfentanil heeft de mens geen pijnresponse.
Waarom is de Emax weg in de binaire data?
Het is 1 dus soort van weg te werken. Emax parameter is dus weg te werken
- Kun je een concentratie-effect
relatie gebaseerd op data in 1
individu voor beide
modellen?
