Receptorfarmacologie
Lecture 1 - Algemene farmacologische principes
Balogh
Farmacologie definitie: Studie van interacties tussen chemische stoffen (geneesmiddelen)
en het levende organisme
Farmacologie vindt voornamelijk hun oorsprong in farmacognosie → Studie van ruwe
geneesmiddelen verkregen uit medicinale planten, dieren, schimmels en andere natuurlijke
bronnen.
Specificiteit van de werking van geneesmiddelen:
• ‘Niet-specifiek’:Biologisch effect bij relatief hoge concentraties (bijvoorbeeld antacida,
adsorbenten, osmotische middelen)
• ‘Specifiek’: Biologisch effect bij (relatief) lage geneesmiddelconcentraties
• Chemische en biologische specificiteit
• De meeste medicijnen werken op doeleiwit(en) met een hoge affiniteit (‘affinity’)
Farmacologie beschrijft hoe de fysieke interactie van geneesmiddelmoleculen met hun
macromoleculaire doelwitten ('receptoren') biochemische processen beïnvloedt
• Geneesmiddelen kunnen ontworpen zijn om endogene liganden op een bepaalde receptor
na te bootsen, te wijzigen of te blokkeren
➢Selectiviteit van binding:
• Nooit absoluut, maar is hoog bij sommige medicijnen en lager bij andere
• Zelfs een zeer selectief medicijn kan ongewenste effecten veroorzaken als de
doelreceptoren ook in verschillende weefsels en organen voorkomen
Receptoren:
• Individuele klassen geneesmiddelen binden aan discrete receptoren, terwijl individuele
receptoren alleen discrete klassen geneesmiddelen herkennen
➢Hoge specificiteit door hoge affiniteit
• Hoge affiniteit: Een medicijn bindt zeer sterk aan zijn doelreceptor, zelfs bij lage
concentraties– Kd (dissociatieconstant)
• Hoe hoger de affiniteit, hoe lager de medicijnconcentratie die nodig is om een bepaald deel
van de receptoren te bezetten
• Specificiteit (‘specificity’): Het vermogen van een medicijn om uitsluitend met een bepaald
doelwit te interageren.
Hoge affiniteit kan bijdragen aan hoge specificiteit
• Geen enkele drug werkt volledig specifiek (off-target-effecten)!
1
, Laat zien dat als je
meer concentratie
geneesmiddel
toevoegt, meer
receptoren bezet
raken.
Aspecifieke binding is lineair: hoe meer ligand je toevoegt, hoe meer er aspecifiek blijft
plakken. Het raakt nooit verzadigd.
● Het verschil: Als je de aspecifieke binding aftrekt van de totale binding, houd je de
specifieke binding over.
De Scatchard Plot
● Helling (Slope): De lijn loopt naar beneden. De helling is gelijk aan -1/Kd
○ Een steilere helling betekent een kleinere Kd, wat wijst op een hogere
affiniteit (de ligand bindt sterker).
● X-intercept (Bmax): Het punt waar de lijn de horizontale as snijdt. Dit geeft de Bmax
aan: de maximale bindingscapaciteit of de totale populatie aan receptoren in het
monster.
2
, ● Lineariteit: Een rechte lijn in een Scatchard plot geeft aan dat er sprake is van één
enkel type bindingsplaats zonder onderlinge beïnvloeding (coöperativiteit). Als de lijn
krom is, zijn er waarschijnlijk meerdere soorten receptoren aanwezig.
Kd (Affiniteit): Hoe graag wil de ligand aan de receptor binden?
Bmax (Capaciteit): Hoeveel receptoren zijn er in totaal aanwezig?
Selectiviteit
➢“het vermogen van een geneesmiddel om bij voorkeur te binden aan en te werken op een
specifiek receptor of doelwit boven andere”
➢De meeste medicijnen zijn selectief binnen een bepaald doseringsbereik → specificiteit
van geneesmiddel neemt af als concentratie toeneemt
➢Zeer selectieve medicijnen: binden slechts aan één type receptor, zelfs bij hoge
concentraties
Potentie
Wordt bepaald door de sterkte van de binding aan de receptor, wat een afspiegeling is van
de receptoraffiniteit
➢hoe potenter een geneesmiddel, hoe lager de concentratie die nodig is om een bepaald
effect te bereiken (lage EC50 → hoge potentie)
➢een geneesmiddelconcentratie die voldoende is om de helft van de maximaal haalbare
respons van dat geneesmiddel te produceren, wordt aangeduid als de EC₅₀.
➢een potenter medicijn kan mogelijk een kleinere dosis toestaan voor hetzelfde klinische
voordeel.
Effectiviteit
➢De effectiviteit (efficacy) van een medicijn is het vermogen om de maximaal mogelijke
respons te produceren
➢intrinsic efficacy: Geeft aan hoe effectief het geneesmiddel-receptorcomplex een
cellulair effect kan veroorzaken, onafhankelijk van de medicijnconcentratie of de receptor
bindingsaffiniteit
Intrinsieke Activiteit
Niet elk medicijn dat bindt, roept een even sterk effect op. Dit wordt uitgedrukt door ε die
varieert tussen 0 en 1:
● ε = 1 (Full agonist): Kan het maximale effect van het systeem bereiken.
● 0 < ε < 1 (Partiële agonist): Bindt wel, maar bereikt zelfs bij volledige verzadiging
nooit het maximale effect.
● ε = 0 (Antagonist): Bindt aan de receptor maar wekt zelf geen effect op; het
blokkeert enkel de binding van anderen.
De pD2 is een maat voor de potentie van een medicijn:
● Het is de negatieve logaritme van de EC50 (de concentratie waarbij 50% van het
maximale effect van dat specifieke middel wordt bereikt).
3
, ● Belangrijk: Hoe hoger de pD2, hoe minder van het medicijn je nodig hebt om een
effect te bereiken.
Typen van geneesmiddelwerking:
Agonisten tonen zowel affiniteit als intrinsieke activiteit (de mate van conformatieverandering
die aan de receptor wordt overgebracht en leidt tot receptor signaaloverdracht).
Klinisch voorbeeld: Niet alle β- agonisten die worden gebruikt voor de behandeling van
astma en COPD zijn volledige agonisten!
➢Isoprenaline en Formoterol = volledig
➢Salbutamol and Salmeterol = partieel (minder bijwerkingen)
Omkeerbare/competitieve antagonisten:
• bindt omkeerbaar aan de ligandbindingsplaats van een receptor
• het heeft nul intrinsieke activiteit!
Niet-competitieve antagonisten:
• ze verminderen de grootte van de maximale respons die door elke concentratie van
agonist kan worden geproduceerd (onomkeerbare binding)
4
Lecture 1 - Algemene farmacologische principes
Balogh
Farmacologie definitie: Studie van interacties tussen chemische stoffen (geneesmiddelen)
en het levende organisme
Farmacologie vindt voornamelijk hun oorsprong in farmacognosie → Studie van ruwe
geneesmiddelen verkregen uit medicinale planten, dieren, schimmels en andere natuurlijke
bronnen.
Specificiteit van de werking van geneesmiddelen:
• ‘Niet-specifiek’:Biologisch effect bij relatief hoge concentraties (bijvoorbeeld antacida,
adsorbenten, osmotische middelen)
• ‘Specifiek’: Biologisch effect bij (relatief) lage geneesmiddelconcentraties
• Chemische en biologische specificiteit
• De meeste medicijnen werken op doeleiwit(en) met een hoge affiniteit (‘affinity’)
Farmacologie beschrijft hoe de fysieke interactie van geneesmiddelmoleculen met hun
macromoleculaire doelwitten ('receptoren') biochemische processen beïnvloedt
• Geneesmiddelen kunnen ontworpen zijn om endogene liganden op een bepaalde receptor
na te bootsen, te wijzigen of te blokkeren
➢Selectiviteit van binding:
• Nooit absoluut, maar is hoog bij sommige medicijnen en lager bij andere
• Zelfs een zeer selectief medicijn kan ongewenste effecten veroorzaken als de
doelreceptoren ook in verschillende weefsels en organen voorkomen
Receptoren:
• Individuele klassen geneesmiddelen binden aan discrete receptoren, terwijl individuele
receptoren alleen discrete klassen geneesmiddelen herkennen
➢Hoge specificiteit door hoge affiniteit
• Hoge affiniteit: Een medicijn bindt zeer sterk aan zijn doelreceptor, zelfs bij lage
concentraties– Kd (dissociatieconstant)
• Hoe hoger de affiniteit, hoe lager de medicijnconcentratie die nodig is om een bepaald deel
van de receptoren te bezetten
• Specificiteit (‘specificity’): Het vermogen van een medicijn om uitsluitend met een bepaald
doelwit te interageren.
Hoge affiniteit kan bijdragen aan hoge specificiteit
• Geen enkele drug werkt volledig specifiek (off-target-effecten)!
1
, Laat zien dat als je
meer concentratie
geneesmiddel
toevoegt, meer
receptoren bezet
raken.
Aspecifieke binding is lineair: hoe meer ligand je toevoegt, hoe meer er aspecifiek blijft
plakken. Het raakt nooit verzadigd.
● Het verschil: Als je de aspecifieke binding aftrekt van de totale binding, houd je de
specifieke binding over.
De Scatchard Plot
● Helling (Slope): De lijn loopt naar beneden. De helling is gelijk aan -1/Kd
○ Een steilere helling betekent een kleinere Kd, wat wijst op een hogere
affiniteit (de ligand bindt sterker).
● X-intercept (Bmax): Het punt waar de lijn de horizontale as snijdt. Dit geeft de Bmax
aan: de maximale bindingscapaciteit of de totale populatie aan receptoren in het
monster.
2
, ● Lineariteit: Een rechte lijn in een Scatchard plot geeft aan dat er sprake is van één
enkel type bindingsplaats zonder onderlinge beïnvloeding (coöperativiteit). Als de lijn
krom is, zijn er waarschijnlijk meerdere soorten receptoren aanwezig.
Kd (Affiniteit): Hoe graag wil de ligand aan de receptor binden?
Bmax (Capaciteit): Hoeveel receptoren zijn er in totaal aanwezig?
Selectiviteit
➢“het vermogen van een geneesmiddel om bij voorkeur te binden aan en te werken op een
specifiek receptor of doelwit boven andere”
➢De meeste medicijnen zijn selectief binnen een bepaald doseringsbereik → specificiteit
van geneesmiddel neemt af als concentratie toeneemt
➢Zeer selectieve medicijnen: binden slechts aan één type receptor, zelfs bij hoge
concentraties
Potentie
Wordt bepaald door de sterkte van de binding aan de receptor, wat een afspiegeling is van
de receptoraffiniteit
➢hoe potenter een geneesmiddel, hoe lager de concentratie die nodig is om een bepaald
effect te bereiken (lage EC50 → hoge potentie)
➢een geneesmiddelconcentratie die voldoende is om de helft van de maximaal haalbare
respons van dat geneesmiddel te produceren, wordt aangeduid als de EC₅₀.
➢een potenter medicijn kan mogelijk een kleinere dosis toestaan voor hetzelfde klinische
voordeel.
Effectiviteit
➢De effectiviteit (efficacy) van een medicijn is het vermogen om de maximaal mogelijke
respons te produceren
➢intrinsic efficacy: Geeft aan hoe effectief het geneesmiddel-receptorcomplex een
cellulair effect kan veroorzaken, onafhankelijk van de medicijnconcentratie of de receptor
bindingsaffiniteit
Intrinsieke Activiteit
Niet elk medicijn dat bindt, roept een even sterk effect op. Dit wordt uitgedrukt door ε die
varieert tussen 0 en 1:
● ε = 1 (Full agonist): Kan het maximale effect van het systeem bereiken.
● 0 < ε < 1 (Partiële agonist): Bindt wel, maar bereikt zelfs bij volledige verzadiging
nooit het maximale effect.
● ε = 0 (Antagonist): Bindt aan de receptor maar wekt zelf geen effect op; het
blokkeert enkel de binding van anderen.
De pD2 is een maat voor de potentie van een medicijn:
● Het is de negatieve logaritme van de EC50 (de concentratie waarbij 50% van het
maximale effect van dat specifieke middel wordt bereikt).
3
, ● Belangrijk: Hoe hoger de pD2, hoe minder van het medicijn je nodig hebt om een
effect te bereiken.
Typen van geneesmiddelwerking:
Agonisten tonen zowel affiniteit als intrinsieke activiteit (de mate van conformatieverandering
die aan de receptor wordt overgebracht en leidt tot receptor signaaloverdracht).
Klinisch voorbeeld: Niet alle β- agonisten die worden gebruikt voor de behandeling van
astma en COPD zijn volledige agonisten!
➢Isoprenaline en Formoterol = volledig
➢Salbutamol and Salmeterol = partieel (minder bijwerkingen)
Omkeerbare/competitieve antagonisten:
• bindt omkeerbaar aan de ligandbindingsplaats van een receptor
• het heeft nul intrinsieke activiteit!
Niet-competitieve antagonisten:
• ze verminderen de grootte van de maximale respons die door elke concentratie van
agonist kan worden geproduceerd (onomkeerbare binding)
4
