2A1
1
,OVERZICHT
- MDM2 remt p53. P53 zorgt voor apoptose. Mutatie p53 door missense mutatie of amplificatie
MDM2 = geen apoptose = tumorcelgroei.
- Activatie van RAS-MAPK pathway → pARF remt MDM2 → toename van TP53 → meer apoptose
- Bcl blokkeert apoptose: dit wil een tumor cel! Bax stimuleert apoptose
- BUB1 anafase checkpoint, mutatie BUB1→ veel aneuploidie = CIN fenotype
- Oncogeen RAS = GAP kan niet meer aan Ras-EIWIT binden: signaalcascade stopt niet: proliferatie
- 5-azacytidine/decitabine: 5-azacytidine wordt ingebouwd ipv cytosine, DNA methylatie gaat
verloren → de-methylering van genen → gen gaat aan
- TRF2 beschermt telomeer loop, zodat ze niet kunnen binden, anders dicentrische chromosomen
- Imatinib – BCR-ABL – CML
- XP: globaal genoom herstel NER kapot (SCB doet transcriptie-gekoppeld herstel, maar fout hierin
maakt niet zoveel uit)
- HNPCC = mismatch mutatie = MSH2 (!), MLH1, PMS1 + PMS2
- dubbele thymidine blok → cellen worden opgehouden in S-fase.
- Nijmegen breuk syndroom: mutatie NBS1: microcefalie, immunodeficientie + >90% kans op
leukemie/lymfoom
- APC-eiwit mutatie : beta-catenine “komt vrij” → TCF4 wordt gestimuleerd → cycline D geactiveerd
- MLL fusie-eiwit; leukemie. MLL zorgt normaal voor aanbrengen van epigenetische modificatie op
histon 3 lysine 4 (H3K4)
- UV-licht geeft CPD en 6-4 fotoproducten, die ontstaan door intrastreng crosslinks tussen 2
pyrimidine basen. UV-geinduceerde tumoren hebben meer mitaties op dipyrimidine sites.
- PARP remmers (olaparib) remmen BER van ss breuken; leidt na replicatie tot ophoping van ds
breuken; dodelijk voor BRCA2 gemuteerde cellen want die hebben geen homologe recombinatie.
- Microsatelliet instabiliteit = defect in mismatch reparatie
- Massaspectometrie: Digestie met trypsine – ioniseren – detector – massa
- Brachytherapie = gamma straling
- T2= ingroei lamina propria; T3 = ingroei vetweefsel
- ALT → om telomeren te verlengen
- Door alternatieve splicing kan een gen voor meerdere eiwitten coderen
- MLH1 is vaak gemethyleerd bij microsatelliet-instabiele tumoren (marker)
2
,Aantekeningen Vos
AML: ITD = interne tandem duplicatie. ITD in JM domein veroorzaakt spontane activering van het FLT3
receptoreiwit → spontane deling van AML cellen
Essentiele trombocytose: spontane activering van trombopoietine receptor door calreticuline mutaties.
Calreticuline mutaties veroorzaken spontane MPL dimeervorming in het ER.
Chronische neutrofielen leukemie: spontane dimeervorming, JAKs actief zonder G-CSF binding, G-CSF
onafhankelijke proliferatie.
Indeling maligne tumoren:
- Epitheliale cellen: carcinoom (altijd begrends door basaalmembraan): 95%
o Benigne: adenoom (klierdifferentiatie; buizen, slijm) + papilloom (vertakkend, exofytisch
groeiend)
o Maligne: adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom
- Steun&bindweefselcellen: sarcoom: 1%
- Hematologische cellen: lymfoom: 4%
Erytrocytair = ronde kern met onregelmatig chromatine
Granulocytair/moncytair = geen ronde kern
Lymfocytair = glad gekleurde en ronde kern
Soorten DNA-replicatie remmers (chemotherapie bij kanker!)
- Nucleotide-homologen: kunnen niet in het DNA worden ingebouwd, waardoor er bij hoge
concentratie door ophoping de werking van het DNA-polymerase wordt tegengewerkt.
- Nucleotide depletie: Voorkomt de vorming van deoxynucleotiden in de cel
- Enzymremmers: leggen DNA-polymerase stil door de binden aan de active site.
- DNA beschadigende stoffen: DNA-polymerase blijft als gevolg van de beschadiging steken
Vincristine/paclitaxel: vorming van tubuline draden wordt geremd: geen spoelfiguur: alles blijft steken in
de M-fase
3
, G2/M checkpoint zorgt ervoor dat er geen DNA schade is opgetreden tijdens de S-fase
Rontgenstraling: cellen blijven langer in S en G2-fase, want DNA-sschade moet worden gerepareerd
voordat de cel verder gaat naar mitose.
De groeisnelheid van een tumor in weefsel onder de microscoop kan worden bepaald door te kijken naar
de mitotische inde: het aantal cellen dat zich in mitose bevind. (nadeel → ook bij een tumor bevinden zich
relatief weinig cellen in mitose)
Ki67: marker dat veel voorkomt in proliferatieve cellen
Dx leukemie berust op single nucleotide variations en kleine inserties en deleties (indels).
BCR-ABL: imatinib = tyrosinekinaseremmer die BCR-ABL remt.
Bij NGS nodig: referentie sequentie + panel
Mutaties in de genen NPM1 en FLT3 zijn van prognostische betekenis bij AML met een normaal karyotype.
NPM1-mutatie: insertie van 4 basen → frameshift (geen verandering in overleving, wel dat ze minder lang
ziektevrij zullen blijven)
FLT3-mutatie: ITD (interne tandem duplicatie) in het juxtamembraan domein → spontane activering van
FTL4-receptor eiwit → spontane celding van AML cellen.
Calreticuline
Calreticuline zorgt normaal na stimulatie van TPO voor meer trombocyten. Door stimulering van TPO meer
receptoren te maken door dimeren te maken van MPL-eiwitten, die na een signaal JAK2-eiwitten
aanzetten om signaaltransductie op gang te brengen en genexpressie te beinvloeden.
Mutatie in JAK2- polycythemia vera
MPL/Cal-R mutaite: primaire myelofibrose + essentiele thrombocythemie
G-CSF receptor: aanmaken van neutrofielen → CSF3R-mutatie → spontane dimeer vorming → spontane
activiteit van JAK-eiwitten → GCSF-onafhankelijke proliferatie → chronische neutrofielen leukemie
Bij lobulair mammacarcinoom: geen e-cadherine meer → minder cel-cel contact → tumor bestaat uit losse
strengen.
Longcarcinoom:
- Kleincellig: bevatten nauwelijks cytoplasma, worden laat opgemerkt, slechtste prognose
- Niet-kleincellig:
o Adenocarcinoom: heeft buisjes
o Plaveiselcelcarcinoom: verhoorning
o Ongedifferentieerd (geen buisjes/verhoorning)
4
1
,OVERZICHT
- MDM2 remt p53. P53 zorgt voor apoptose. Mutatie p53 door missense mutatie of amplificatie
MDM2 = geen apoptose = tumorcelgroei.
- Activatie van RAS-MAPK pathway → pARF remt MDM2 → toename van TP53 → meer apoptose
- Bcl blokkeert apoptose: dit wil een tumor cel! Bax stimuleert apoptose
- BUB1 anafase checkpoint, mutatie BUB1→ veel aneuploidie = CIN fenotype
- Oncogeen RAS = GAP kan niet meer aan Ras-EIWIT binden: signaalcascade stopt niet: proliferatie
- 5-azacytidine/decitabine: 5-azacytidine wordt ingebouwd ipv cytosine, DNA methylatie gaat
verloren → de-methylering van genen → gen gaat aan
- TRF2 beschermt telomeer loop, zodat ze niet kunnen binden, anders dicentrische chromosomen
- Imatinib – BCR-ABL – CML
- XP: globaal genoom herstel NER kapot (SCB doet transcriptie-gekoppeld herstel, maar fout hierin
maakt niet zoveel uit)
- HNPCC = mismatch mutatie = MSH2 (!), MLH1, PMS1 + PMS2
- dubbele thymidine blok → cellen worden opgehouden in S-fase.
- Nijmegen breuk syndroom: mutatie NBS1: microcefalie, immunodeficientie + >90% kans op
leukemie/lymfoom
- APC-eiwit mutatie : beta-catenine “komt vrij” → TCF4 wordt gestimuleerd → cycline D geactiveerd
- MLL fusie-eiwit; leukemie. MLL zorgt normaal voor aanbrengen van epigenetische modificatie op
histon 3 lysine 4 (H3K4)
- UV-licht geeft CPD en 6-4 fotoproducten, die ontstaan door intrastreng crosslinks tussen 2
pyrimidine basen. UV-geinduceerde tumoren hebben meer mitaties op dipyrimidine sites.
- PARP remmers (olaparib) remmen BER van ss breuken; leidt na replicatie tot ophoping van ds
breuken; dodelijk voor BRCA2 gemuteerde cellen want die hebben geen homologe recombinatie.
- Microsatelliet instabiliteit = defect in mismatch reparatie
- Massaspectometrie: Digestie met trypsine – ioniseren – detector – massa
- Brachytherapie = gamma straling
- T2= ingroei lamina propria; T3 = ingroei vetweefsel
- ALT → om telomeren te verlengen
- Door alternatieve splicing kan een gen voor meerdere eiwitten coderen
- MLH1 is vaak gemethyleerd bij microsatelliet-instabiele tumoren (marker)
2
,Aantekeningen Vos
AML: ITD = interne tandem duplicatie. ITD in JM domein veroorzaakt spontane activering van het FLT3
receptoreiwit → spontane deling van AML cellen
Essentiele trombocytose: spontane activering van trombopoietine receptor door calreticuline mutaties.
Calreticuline mutaties veroorzaken spontane MPL dimeervorming in het ER.
Chronische neutrofielen leukemie: spontane dimeervorming, JAKs actief zonder G-CSF binding, G-CSF
onafhankelijke proliferatie.
Indeling maligne tumoren:
- Epitheliale cellen: carcinoom (altijd begrends door basaalmembraan): 95%
o Benigne: adenoom (klierdifferentiatie; buizen, slijm) + papilloom (vertakkend, exofytisch
groeiend)
o Maligne: adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom
- Steun&bindweefselcellen: sarcoom: 1%
- Hematologische cellen: lymfoom: 4%
Erytrocytair = ronde kern met onregelmatig chromatine
Granulocytair/moncytair = geen ronde kern
Lymfocytair = glad gekleurde en ronde kern
Soorten DNA-replicatie remmers (chemotherapie bij kanker!)
- Nucleotide-homologen: kunnen niet in het DNA worden ingebouwd, waardoor er bij hoge
concentratie door ophoping de werking van het DNA-polymerase wordt tegengewerkt.
- Nucleotide depletie: Voorkomt de vorming van deoxynucleotiden in de cel
- Enzymremmers: leggen DNA-polymerase stil door de binden aan de active site.
- DNA beschadigende stoffen: DNA-polymerase blijft als gevolg van de beschadiging steken
Vincristine/paclitaxel: vorming van tubuline draden wordt geremd: geen spoelfiguur: alles blijft steken in
de M-fase
3
, G2/M checkpoint zorgt ervoor dat er geen DNA schade is opgetreden tijdens de S-fase
Rontgenstraling: cellen blijven langer in S en G2-fase, want DNA-sschade moet worden gerepareerd
voordat de cel verder gaat naar mitose.
De groeisnelheid van een tumor in weefsel onder de microscoop kan worden bepaald door te kijken naar
de mitotische inde: het aantal cellen dat zich in mitose bevind. (nadeel → ook bij een tumor bevinden zich
relatief weinig cellen in mitose)
Ki67: marker dat veel voorkomt in proliferatieve cellen
Dx leukemie berust op single nucleotide variations en kleine inserties en deleties (indels).
BCR-ABL: imatinib = tyrosinekinaseremmer die BCR-ABL remt.
Bij NGS nodig: referentie sequentie + panel
Mutaties in de genen NPM1 en FLT3 zijn van prognostische betekenis bij AML met een normaal karyotype.
NPM1-mutatie: insertie van 4 basen → frameshift (geen verandering in overleving, wel dat ze minder lang
ziektevrij zullen blijven)
FLT3-mutatie: ITD (interne tandem duplicatie) in het juxtamembraan domein → spontane activering van
FTL4-receptor eiwit → spontane celding van AML cellen.
Calreticuline
Calreticuline zorgt normaal na stimulatie van TPO voor meer trombocyten. Door stimulering van TPO meer
receptoren te maken door dimeren te maken van MPL-eiwitten, die na een signaal JAK2-eiwitten
aanzetten om signaaltransductie op gang te brengen en genexpressie te beinvloeden.
Mutatie in JAK2- polycythemia vera
MPL/Cal-R mutaite: primaire myelofibrose + essentiele thrombocythemie
G-CSF receptor: aanmaken van neutrofielen → CSF3R-mutatie → spontane dimeer vorming → spontane
activiteit van JAK-eiwitten → GCSF-onafhankelijke proliferatie → chronische neutrofielen leukemie
Bij lobulair mammacarcinoom: geen e-cadherine meer → minder cel-cel contact → tumor bestaat uit losse
strengen.
Longcarcinoom:
- Kleincellig: bevatten nauwelijks cytoplasma, worden laat opgemerkt, slechtste prognose
- Niet-kleincellig:
o Adenocarcinoom: heeft buisjes
o Plaveiselcelcarcinoom: verhoorning
o Ongedifferentieerd (geen buisjes/verhoorning)
4
