Samenvatting zelfstudieopdracht 9
Fundamentele kenmerken en evolutie van kanker
1. De bepalende kenmerken van ongereguleerde celgroei en kanker
De term kanker wordt toegepast op een heterogene groep aandoeningen waarvan de
gemeenschappelijke kenmerken ongecontroleerde celgroei en celverspreiding zijn; Er
worden abnormale cellen gevormd die aangrenzende weefsels kunnen binnendringen en
zich via het bloed en de lymfesystemen naar andere delen van het lichaam kunnen
verspreiden. Het algemene proces van kankervorming staat bekend als carcinogenese.
Afwijkende regulering van celgroei resulteert in een abnormale toename van celaantallen; er
kunnen gezwellen ontstaan die normaal of abnormaal lijken. Een groei met buitensporige
aantallen cellen die vrijwel hetzelfde lijken te zijn als die in het normale weefsel, wordt
hyperplastisch genoemd; een groei met cytologisch abnormale cellen zou dysplastisch zijn.
Soms is een groei die wordt gevormd door overmatige celproliferatie plaatselijk. Dat wil
zeggen, het vertoont geen tekenen van het binnendringen van aangrenzend weefsel en
wordt beschreven als een goedaardige tumor. Goedaardige tumoren zijn zelflimiterend: ze
groeien langzaam en kunnen vaak operatief worden verwijderd met een laag risico op
herhaling. Ze leveren vaak niet veel gevaar op. Soms worden ze echter in de loop van de tijd
behoorlijk groot, en door simpelweg uit te breiden, kunnen ze op naburige structuren
drukken op een manier die ziekten kan veroorzaken. In tubereuze sclerosecomplexen
worden bijvoorbeeld goedaardige tumoren gevormd in meerdere verschillende organen.
Door tot een grote omvang te groeien, kunnen ze soms de orgaanfunctie verstoren.
Bij de meer dan 100 verschillende ziekten die we kankers noemen, hebben de abnormale
cellen die het gevolg zijn van ongecontroleerde celgroei een bijkomende bepalende
eigenschap: ze kunnen zich verspreiden. Bij deze ziekten kunnen de tumoren aanvankelijk
goedaardig zijn, maar ze ontwikkelen zich vaak tot kwaadaardige tumoren (die ook vaak
kankers worden genoemd).
Kwaadaardige tumoren hebben twee onderscheidende kenmerken: ze kunnen
aangrenzende weefsels binnendringen, en de cellen kunnen breken en het lymfestelsel of de
bloedbaan binnendringen om naar een andere locatie te worden vervoerd, waar ze weer in
weefsels kruisen om secundaire tumoren te vormen. Verspreiding naar verder weg gelegen
plaatsen in het lichaam staat bekend als metastase.
De tumoren (ook wel neoplasmata genoemd) bij kankers kunnen grofweg worden
geclassificeerd als vast of vloeibaar. Vaste tumoren vormen discrete massa's die zijn
samengesteld uit epitheel- of mesenchymale (stromale) cellen. 'Vloeibare tumoren' bestaan
uit neoplastische cellen waarvan de voorlopers normaal gesproken mobiele bloedcellen zijn;
ze omvatten leukemieën en ook lymfomen (die, hoewel ze over het algemeen vaste massa
vormen in de lymfeklieren, in staat zijn om door het lymfestelsel te reizen). Afhankelijk van
het type weefsels of cellen waarin ze ontstaan, worden de tumoren in verschillende
categorieën ingedeeld.
,Kankers ontstaan wanneer de celdeling op de een of andere manier wordt beïnvloed om een
ongecontroleerde celproliferatie te veroorzaken. Veranderingen op het DNA- en
chromatineniveau zijn de belangrijkste oorzaken. Een kleine minderheid van menselijke
kankers wordt in verband gebracht met een specifiek virus. Meestal vormen menselijke
kankers echter het gevolg van een reeks mutaties en epigenetische ontregeling in bepaalde
kankergevoelige genen.
Mutaties ontstaan vaak door fouten in DNA-replicatie en DNA-reparatie; weefsels met actief
delende cellen zijn daarom vatbaar voor het vormen van tumoren. Cellen delen zich tijdens
de ontwikkeling terwijl een organisme groeit, en sommige kindertumoren kunnen ontstaan
door mutaties in cellen van het embryo. Hoewel de overgrote meerderheid van onze cellen
zich niet actief delen, heeft een volwassen mens ongeveer een triljoen snel
vermenigvuldigende cellen.
Er is behoefte aan vervanging van bepaalde celtypen met een hoge omzet, met name cellen
in het bloed, de huid en het maagdarmkanaal. De kortstondige cellen die regelmatig moeten
worden vervangen, zijn cellen die, direct of indirect, in contact staan met de omgeving, en
de voortdurende vernieuwing van deze cellen is een beschermende maatregel. Stamcellen
zijn de belangrijkste cellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van nieuwe
lichaamscellen om de verloren cellen te vervangen. Zoals we hieronder uitleggen, suggereert
aanzienlijk bewijs dat kankers vaak ziekten van stamcellen zijn.
2. Kanker als strijd tussen natuurlijke selectie die opereert op het niveau van de cel en
van het organisme
We zijn eraan gewend na te denken over hoe darwinistische natuurlijke selectie werkt op
het niveau van het organisme: de belangrijkste parameter is het reproductieve
succespercentage van individuen. Selectiedruk is het effect van natuurlijke selectie op
allelfrequenties. Het zorgt ervoor dat een schadelijk allel - een allel dat de reproductieve
fitheid vermindert - normaal gesproken met een lage frequentie in de populatie voorkomt
(volgens de penetrantie zal de frequentie worden gehandhaafd door een nieuwe mutatie en
door transmissie door niet-aangetaste dragers). Mutaties in de kiemlijn leveren normaal
gesproken de belangrijkste bijdrage aan niet-kankerachtige genetische aandoeningen;
somatische mutaties hebben meestal een ondergeschikte rol.
Kankers zijn anders. Af en toe kunnen kankers in families voorkomen, en in sommige
gevallen zijn kiemlijnmutaties duidelijk belangrijk; alle kankers hebben echter meerdere
somatische mutaties, en de genetische bijdrage aan kankers wordt gedomineerd door
somatische (post-zygotische) mutaties. Dat gebeurt omdat natuurlijke selectie ook werkt op
het niveau van cellen, en het belangrijkste kenmerk van kanker is een ongecontroleerde
groei van het celaantal.
Het evenwicht tussen celproliferatie en celdood
Groei vindt plaats wanneer er een positief netto evenwicht is tussen celproliferatie en
celdood. Celproliferatie is vereist voor groei, maar een gecompliceerde reeks controles zorgt
ervoor dat onze cellen normaal gesproken niet ongecontroleerd delen; soms is er behoefte
aan remmen en krijgen cellen de opdracht de celcyclus te stoppen. Celdood is een
natuurlijke manier om inefficiënte cellen of cellen die ongewenst of potentieel gevaarlijk zijn,
te verwijderen; net als celproliferatie is celdood ook sterk gereguleerd.
, De mechanismen die celproliferatie en celdood reguleren, omvatten geavanceerde
intercellulaire signalering. Sommige signaalroutes sturen instructies voor bepaalde cellen om
zich te vermenigvuldigen of celcyclusstilstand te ondergaan; andere routes veroorzaken de
dood van cellen die op de een of andere manier ongewenst zijn (apoptose). Van klassieke
kankergevoeligheidsgenen werd vastgesteld dat ze werken om de celdeling te reguleren of
een directe rol spelen in groeisignalen. Bijkomende genen voor kankergevoeligheid bleken
een rol te spelen bij apoptose, maar naast deze typen genen zijn er veel soorten niet-
klassieke genen voor kankergevoeligheid die niet direct functioneren in deze gebieden. Ze
kunnen in plaats daarvan indirecte rollen hebben. Ze kunnen bijvoorbeeld belangrijk zijn bij
DNA-reparatie of genoomonderhoud - als dergelijke genen defect zijn, kunnen er gevolgen
zijn voor de genen die celgroei of apoptose direct reguleren.
Tijdens de ontwikkeling is er een overkoepelende prioriteit voor een groter aantal cellen om
de snelle groei van het organisme te ondersteunen - niet op een ongedwongen manier
natuurlijk, maar uitgevoerd volgens gedetailleerde, vooraf voorgeschreven lichaamsplannen
en de vereisten van ingewikkelde weefselarchitectuur, enzovoort. . Maar tijdens de
ontwikkeling gaan ook veel cellen verloren.
Naast kortlevende cellen en cellen die worden verwijderd als onderdeel van het natuurlijke
proces van het modelleren van onze weefsels en organen, worden veel cellen verwijderd uit
ons ontwikkelende immuunsysteem (om het lichaam te beschermen tegen aanvallen van
cellen met receptoren die binden met een eigen antigenen) en van het zich ontwikkelende
zenuwstelsel (om neuronen met onproductieve interneuronverbindingen te verwijderen).
Maar als we volwassen zijn, wordt de groei beperkt. Tegen die tijd zijn de meeste van onze
cellen niet-delende cellen, maar een aanzienlijke minderheid blijft zich delen om bepaalde
categorieën cellen te vervangen die snel omslaan. Apoptose wordt ook gebruikt bij
volwassenen om ervoor te zorgen dat beschadigde cellen en potentieel schadelijke cellen,
zoals met virus geïnfecteerde cellen, worden vernietigd.
Waarom we niet allemaal aan kanker bezwijken
Kanker ontwikkelt zich progressief wanneer een reeks opeenvolgende mutaties de normale
controles verstoren die celproliferatie beperken of apoptose induceren. Cellen kunnen zich
losmaken van onderdrukkende controles die door hun buren in een micro-omgeving van
weefsel worden uitgeoefend. Dit is waar natuurlijke selectie op cellulair niveau belangrijk is:
elke opeenvolgende mutatie die normale controles op cellulaire proliferatie en apoptose
verstoort, verleent een extra selectief groeivoordeel aan zijn nakomelingen. Als gevolg
hiervan is er een sterke selectiedruk op cellen om door een reeks stadia te evolueren tot
tumorcellen.
Als we lang genoeg zouden leven, zou kanker een onvermijdelijk gevolg zijn van willekeurige
mutaties. Een tegengestelde kracht van natuurlijke selectie werkt echter op het niveau van
het organisme (om ons gezond en vrij van tumoren te houden - tenminste totdat we
kinderen hebben voortgebracht en grootgebracht). Het omvat verschillende mechanismen,
niet alleen het mechanisme om kankercellen op te sporen en te doden (individuen van wie
het immuunsysteem wordt onderdrukt, zijn vatbaarder voor kanker).
Gelukkig voor ons werkt natuurlijke selectie, die op het niveau van het organisme werkt, ook
over een veel langere tijdschaal dan de selectiedruk ten gunste van tumorcelvorming.
Fundamentele kenmerken en evolutie van kanker
1. De bepalende kenmerken van ongereguleerde celgroei en kanker
De term kanker wordt toegepast op een heterogene groep aandoeningen waarvan de
gemeenschappelijke kenmerken ongecontroleerde celgroei en celverspreiding zijn; Er
worden abnormale cellen gevormd die aangrenzende weefsels kunnen binnendringen en
zich via het bloed en de lymfesystemen naar andere delen van het lichaam kunnen
verspreiden. Het algemene proces van kankervorming staat bekend als carcinogenese.
Afwijkende regulering van celgroei resulteert in een abnormale toename van celaantallen; er
kunnen gezwellen ontstaan die normaal of abnormaal lijken. Een groei met buitensporige
aantallen cellen die vrijwel hetzelfde lijken te zijn als die in het normale weefsel, wordt
hyperplastisch genoemd; een groei met cytologisch abnormale cellen zou dysplastisch zijn.
Soms is een groei die wordt gevormd door overmatige celproliferatie plaatselijk. Dat wil
zeggen, het vertoont geen tekenen van het binnendringen van aangrenzend weefsel en
wordt beschreven als een goedaardige tumor. Goedaardige tumoren zijn zelflimiterend: ze
groeien langzaam en kunnen vaak operatief worden verwijderd met een laag risico op
herhaling. Ze leveren vaak niet veel gevaar op. Soms worden ze echter in de loop van de tijd
behoorlijk groot, en door simpelweg uit te breiden, kunnen ze op naburige structuren
drukken op een manier die ziekten kan veroorzaken. In tubereuze sclerosecomplexen
worden bijvoorbeeld goedaardige tumoren gevormd in meerdere verschillende organen.
Door tot een grote omvang te groeien, kunnen ze soms de orgaanfunctie verstoren.
Bij de meer dan 100 verschillende ziekten die we kankers noemen, hebben de abnormale
cellen die het gevolg zijn van ongecontroleerde celgroei een bijkomende bepalende
eigenschap: ze kunnen zich verspreiden. Bij deze ziekten kunnen de tumoren aanvankelijk
goedaardig zijn, maar ze ontwikkelen zich vaak tot kwaadaardige tumoren (die ook vaak
kankers worden genoemd).
Kwaadaardige tumoren hebben twee onderscheidende kenmerken: ze kunnen
aangrenzende weefsels binnendringen, en de cellen kunnen breken en het lymfestelsel of de
bloedbaan binnendringen om naar een andere locatie te worden vervoerd, waar ze weer in
weefsels kruisen om secundaire tumoren te vormen. Verspreiding naar verder weg gelegen
plaatsen in het lichaam staat bekend als metastase.
De tumoren (ook wel neoplasmata genoemd) bij kankers kunnen grofweg worden
geclassificeerd als vast of vloeibaar. Vaste tumoren vormen discrete massa's die zijn
samengesteld uit epitheel- of mesenchymale (stromale) cellen. 'Vloeibare tumoren' bestaan
uit neoplastische cellen waarvan de voorlopers normaal gesproken mobiele bloedcellen zijn;
ze omvatten leukemieën en ook lymfomen (die, hoewel ze over het algemeen vaste massa
vormen in de lymfeklieren, in staat zijn om door het lymfestelsel te reizen). Afhankelijk van
het type weefsels of cellen waarin ze ontstaan, worden de tumoren in verschillende
categorieën ingedeeld.
,Kankers ontstaan wanneer de celdeling op de een of andere manier wordt beïnvloed om een
ongecontroleerde celproliferatie te veroorzaken. Veranderingen op het DNA- en
chromatineniveau zijn de belangrijkste oorzaken. Een kleine minderheid van menselijke
kankers wordt in verband gebracht met een specifiek virus. Meestal vormen menselijke
kankers echter het gevolg van een reeks mutaties en epigenetische ontregeling in bepaalde
kankergevoelige genen.
Mutaties ontstaan vaak door fouten in DNA-replicatie en DNA-reparatie; weefsels met actief
delende cellen zijn daarom vatbaar voor het vormen van tumoren. Cellen delen zich tijdens
de ontwikkeling terwijl een organisme groeit, en sommige kindertumoren kunnen ontstaan
door mutaties in cellen van het embryo. Hoewel de overgrote meerderheid van onze cellen
zich niet actief delen, heeft een volwassen mens ongeveer een triljoen snel
vermenigvuldigende cellen.
Er is behoefte aan vervanging van bepaalde celtypen met een hoge omzet, met name cellen
in het bloed, de huid en het maagdarmkanaal. De kortstondige cellen die regelmatig moeten
worden vervangen, zijn cellen die, direct of indirect, in contact staan met de omgeving, en
de voortdurende vernieuwing van deze cellen is een beschermende maatregel. Stamcellen
zijn de belangrijkste cellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van nieuwe
lichaamscellen om de verloren cellen te vervangen. Zoals we hieronder uitleggen, suggereert
aanzienlijk bewijs dat kankers vaak ziekten van stamcellen zijn.
2. Kanker als strijd tussen natuurlijke selectie die opereert op het niveau van de cel en
van het organisme
We zijn eraan gewend na te denken over hoe darwinistische natuurlijke selectie werkt op
het niveau van het organisme: de belangrijkste parameter is het reproductieve
succespercentage van individuen. Selectiedruk is het effect van natuurlijke selectie op
allelfrequenties. Het zorgt ervoor dat een schadelijk allel - een allel dat de reproductieve
fitheid vermindert - normaal gesproken met een lage frequentie in de populatie voorkomt
(volgens de penetrantie zal de frequentie worden gehandhaafd door een nieuwe mutatie en
door transmissie door niet-aangetaste dragers). Mutaties in de kiemlijn leveren normaal
gesproken de belangrijkste bijdrage aan niet-kankerachtige genetische aandoeningen;
somatische mutaties hebben meestal een ondergeschikte rol.
Kankers zijn anders. Af en toe kunnen kankers in families voorkomen, en in sommige
gevallen zijn kiemlijnmutaties duidelijk belangrijk; alle kankers hebben echter meerdere
somatische mutaties, en de genetische bijdrage aan kankers wordt gedomineerd door
somatische (post-zygotische) mutaties. Dat gebeurt omdat natuurlijke selectie ook werkt op
het niveau van cellen, en het belangrijkste kenmerk van kanker is een ongecontroleerde
groei van het celaantal.
Het evenwicht tussen celproliferatie en celdood
Groei vindt plaats wanneer er een positief netto evenwicht is tussen celproliferatie en
celdood. Celproliferatie is vereist voor groei, maar een gecompliceerde reeks controles zorgt
ervoor dat onze cellen normaal gesproken niet ongecontroleerd delen; soms is er behoefte
aan remmen en krijgen cellen de opdracht de celcyclus te stoppen. Celdood is een
natuurlijke manier om inefficiënte cellen of cellen die ongewenst of potentieel gevaarlijk zijn,
te verwijderen; net als celproliferatie is celdood ook sterk gereguleerd.
, De mechanismen die celproliferatie en celdood reguleren, omvatten geavanceerde
intercellulaire signalering. Sommige signaalroutes sturen instructies voor bepaalde cellen om
zich te vermenigvuldigen of celcyclusstilstand te ondergaan; andere routes veroorzaken de
dood van cellen die op de een of andere manier ongewenst zijn (apoptose). Van klassieke
kankergevoeligheidsgenen werd vastgesteld dat ze werken om de celdeling te reguleren of
een directe rol spelen in groeisignalen. Bijkomende genen voor kankergevoeligheid bleken
een rol te spelen bij apoptose, maar naast deze typen genen zijn er veel soorten niet-
klassieke genen voor kankergevoeligheid die niet direct functioneren in deze gebieden. Ze
kunnen in plaats daarvan indirecte rollen hebben. Ze kunnen bijvoorbeeld belangrijk zijn bij
DNA-reparatie of genoomonderhoud - als dergelijke genen defect zijn, kunnen er gevolgen
zijn voor de genen die celgroei of apoptose direct reguleren.
Tijdens de ontwikkeling is er een overkoepelende prioriteit voor een groter aantal cellen om
de snelle groei van het organisme te ondersteunen - niet op een ongedwongen manier
natuurlijk, maar uitgevoerd volgens gedetailleerde, vooraf voorgeschreven lichaamsplannen
en de vereisten van ingewikkelde weefselarchitectuur, enzovoort. . Maar tijdens de
ontwikkeling gaan ook veel cellen verloren.
Naast kortlevende cellen en cellen die worden verwijderd als onderdeel van het natuurlijke
proces van het modelleren van onze weefsels en organen, worden veel cellen verwijderd uit
ons ontwikkelende immuunsysteem (om het lichaam te beschermen tegen aanvallen van
cellen met receptoren die binden met een eigen antigenen) en van het zich ontwikkelende
zenuwstelsel (om neuronen met onproductieve interneuronverbindingen te verwijderen).
Maar als we volwassen zijn, wordt de groei beperkt. Tegen die tijd zijn de meeste van onze
cellen niet-delende cellen, maar een aanzienlijke minderheid blijft zich delen om bepaalde
categorieën cellen te vervangen die snel omslaan. Apoptose wordt ook gebruikt bij
volwassenen om ervoor te zorgen dat beschadigde cellen en potentieel schadelijke cellen,
zoals met virus geïnfecteerde cellen, worden vernietigd.
Waarom we niet allemaal aan kanker bezwijken
Kanker ontwikkelt zich progressief wanneer een reeks opeenvolgende mutaties de normale
controles verstoren die celproliferatie beperken of apoptose induceren. Cellen kunnen zich
losmaken van onderdrukkende controles die door hun buren in een micro-omgeving van
weefsel worden uitgeoefend. Dit is waar natuurlijke selectie op cellulair niveau belangrijk is:
elke opeenvolgende mutatie die normale controles op cellulaire proliferatie en apoptose
verstoort, verleent een extra selectief groeivoordeel aan zijn nakomelingen. Als gevolg
hiervan is er een sterke selectiedruk op cellen om door een reeks stadia te evolueren tot
tumorcellen.
Als we lang genoeg zouden leven, zou kanker een onvermijdelijk gevolg zijn van willekeurige
mutaties. Een tegengestelde kracht van natuurlijke selectie werkt echter op het niveau van
het organisme (om ons gezond en vrij van tumoren te houden - tenminste totdat we
kinderen hebben voortgebracht en grootgebracht). Het omvat verschillende mechanismen,
niet alleen het mechanisme om kankercellen op te sporen en te doden (individuen van wie
het immuunsysteem wordt onderdrukt, zijn vatbaarder voor kanker).
Gelukkig voor ons werkt natuurlijke selectie, die op het niveau van het organisme werkt, ook
over een veel langere tijdschaal dan de selectiedruk ten gunste van tumorcelvorming.
