Hoorcollege 1
Inleiding
Productzorg = levering van rationele, werkzame, effectieve en veilige geneesmiddelen.
Definitie van een geneesmiddel = actieve stof (API) + toedieningsvorm + verpakking met
patiëntinformatie + aangetoonde werkzaamheid.
Productzorg met een knipoog naar de technologie
Keuze van het juiste product voor een specifieke patiënt:
- Welke A.P.I.? niet van elke API is elke toedieningsvorm mogelijk, elke API heeft een andere
therapeutische, chemische, fysische en kinetische eigenschappen.
- Welke toedieningsvorm welke is gewenst?
- Welk bioequivalent product kosten.
Drug substance = actieve stof.
Drug product = formulering + primaire verpakking.
Goed oplosbaar = dosering is goed oplosbaar in 250 mL water (dit is ongeveer de
maag-/darminhoud, voedselinteracties niet meegenomen).
Goed permeabel = voldoet aan lipinski’s rule of 5:
- minder dan 5 H-brug donoren.
- minder dan 10 H-brug acceptoren.
- MW < 500.
- Log P < 5.
Op basis hiervan kan een geneesmiddel worden ingedeeld in een BCS-klasse. Zie werkcollege 1. Een
goede oplosbaarheid en permeabiliteit betekent niet meteen dat het geneesmiddel ook een hoge
beschikbaarheid heeft. Er is ook nog sprake van het first-pass effect.
Bioequivalentie = snelheid en mate van absorptie moeten gelijk zijn tussen 2 generieke preparaten.
Dit wordt bepaald aan de hand van de Tmax en de Cmax van een plasmaconcentratie profiel.
Hulpstoffen bij bv tabletten: vulstoffen, bindmiddelen, desintegratiemiddelen, glijmiddelen,
smeermiddelen, kleur- en smaakstoffen etc.
Een goede tablet voldoet aan bepaalde eisen:
- Mechanische sterkte
o Breukvastheid
o Slijtvastheid
-Doseernauwkeurigheid
o Uniformiteit van massa
o Uniformiteit van gehalte
o Gehalte
-Farmaceutische beschikbaarheid
o Desintegratiesnelheid
o Dissolutiesnelheid
o Stabiliteit
,Hoorcollege 2a Preformuleren en hulpstoffen I
Formuleren = de verwerking van een farmacon in een toedieningsvorm op een verantwoorde wijze,
oftewel de keuze van de juiste hulpstoffen samen met het juiste farmacon verwerkt op de juiste
wijze in een bepaalde toedieningsvorm, zodat het uiteindelijke product aan de (kwaliteits)eisen zal
voldoen. De eisen staan in EP en wetboek.
Preformuleren = het zoeken naar een betere weg.
Het LNA geeft richtlijnen op de kennisbank voor de keuze van juiste hulpstoffen en de juiste
handelingen/processen. Bij gestandaardiseerde voorschriften is ‘alles’ al uitgezocht.
Specificaties
Hoe je een geneesmiddel formuleert hangt af van de therapeutische en fysische en chemische
specificaties van zowel het farmacon als de hulpstoffen.
Therapeutische specificaties: dosering, bijwerkingen, halfwaardetijd, doseringsinterval, duur van de
therapie, chargegrootte, doelgroep, maximaal toelaatbare hoeveelheden, veiligheid bij bereiding en
therapeutische interactie met het farmacon.
Fysisch/chemische specificatie:
- Organoleptische eigenschappen wat je kan waarnemen (kleur, geur, smaak).
- Deeltjesgrootte en vorm
o Kleine deeltjes: groot specifiek oppervlak, makkelijke agglomeratie, stromen moeilijk en
oplossnelheid groter.
o Grote deeltjes: klein specifiek oppervlak, kleine kans op agglomeratie, stromen makkelijk en
oplossnelheid kleiner.
o Kristallijn: ordening volgens kristalrooster.
- Polymorfie: zelfde stof, ordening van moleculen volgens verschillende kristalroosters
mogelijk. Polymorfen hebben andere fysische eigenschappen: smeltpunten, oplossnelheid,
stroming, hardheid, breukvastheid.
- Isomorfie: twee verschillende stoffen zijn opgebouwd volgens hetzelfde rooster. Ze hebben
verschillende eigenschappen, alleen het rooster is hetzelfde.
o Amorf: moleculen willekeurig door elkaar. Deze hebben een smelttraject i.p.v. een
smeltpunt.
Hygroscopie = het aantrekken van water. Dit geldt niet alleen voor poeders.
Kristalwater = een (vaste) hoeveelheid water in het kristal. Het water kan hieruit diffunderen door bv
te verwarmen (verwering).
Van apolair naar polair: alkanen aromaten Ethers (diethylether) alkyl halides (chloroform)
Esters (ethylacetaat) aldehydes en ketonen (aceton) alcoholen carboxylzuren (azijnzuur)
water.
Bijna alle API’s zitten in het gebied van alcoholen -> water omdat ze in een waterige omgeving
moeten werken.
Eutecticum = veranderen van het smeltpunt door verschillende stoffen te mengen.
De oplosbaarheid kan worden verhoogd door: een co-solvens, complexering (citraat, EDTA) of
cyclodextrinen (bijzondere vorm van complexering).
, Zuren/basen
De volgende pKa’s moeten we kennen:
Invloed substituenten op de pKa:
- Inductief effect: elektronenzuigend (-I) of stuwend (+I) effect van de substituent. Dit is afhankelijk
van de elektronegativiteit en het is alleen op korte afstand mogelijk.
- Resonantie effect = elektronenzuiging (-R) of stuwing (+R) d.m.v.
resonantie. Dit effect is afhankelijk van delokalisatie mogelijkheden
en het kan ook op langere afstanden.
Elektronenzuigend = pKa omlaag.
Elektronenstuwend = pKa omhoog.
Hoorcollege 2b Preformuleren en hulpstoffen II
Vloeibare fasen in toedieningsvorm: oplossingen, suspensies, emulsies en solubilisaties.
Voordelen (oraal): vaak eenvoudige aanpassing van doses en voordelig in geval van slikproblemen.
Nadelen: houdbaarheid en onnauwkeurige dosering.
Oplosmiddelen/co-solventia van hydrofiel naar lipofiel
- Water
- Alcoholen (co-solvens)
- Macrogol (co-solvens)
- Acetem
Zoetstoffen
Sorbitol en mannitol.
Conserveermiddelen
- Methylparahydroxybenzoaat (MOB)
- Propylparahydroxybenzoaat (POB)
- Benzoëzuur
- Sorbinezuur
De keuze van het conserveermiddel is afhankelijk van de pH, log P en de ontleding.
pH instelling
Buffers: fosforzuur en citroenzuur.
Waarom pH instelling:
- zuur is goed voor de smaak.
- stabiliteit farmacon.
Inleiding
Productzorg = levering van rationele, werkzame, effectieve en veilige geneesmiddelen.
Definitie van een geneesmiddel = actieve stof (API) + toedieningsvorm + verpakking met
patiëntinformatie + aangetoonde werkzaamheid.
Productzorg met een knipoog naar de technologie
Keuze van het juiste product voor een specifieke patiënt:
- Welke A.P.I.? niet van elke API is elke toedieningsvorm mogelijk, elke API heeft een andere
therapeutische, chemische, fysische en kinetische eigenschappen.
- Welke toedieningsvorm welke is gewenst?
- Welk bioequivalent product kosten.
Drug substance = actieve stof.
Drug product = formulering + primaire verpakking.
Goed oplosbaar = dosering is goed oplosbaar in 250 mL water (dit is ongeveer de
maag-/darminhoud, voedselinteracties niet meegenomen).
Goed permeabel = voldoet aan lipinski’s rule of 5:
- minder dan 5 H-brug donoren.
- minder dan 10 H-brug acceptoren.
- MW < 500.
- Log P < 5.
Op basis hiervan kan een geneesmiddel worden ingedeeld in een BCS-klasse. Zie werkcollege 1. Een
goede oplosbaarheid en permeabiliteit betekent niet meteen dat het geneesmiddel ook een hoge
beschikbaarheid heeft. Er is ook nog sprake van het first-pass effect.
Bioequivalentie = snelheid en mate van absorptie moeten gelijk zijn tussen 2 generieke preparaten.
Dit wordt bepaald aan de hand van de Tmax en de Cmax van een plasmaconcentratie profiel.
Hulpstoffen bij bv tabletten: vulstoffen, bindmiddelen, desintegratiemiddelen, glijmiddelen,
smeermiddelen, kleur- en smaakstoffen etc.
Een goede tablet voldoet aan bepaalde eisen:
- Mechanische sterkte
o Breukvastheid
o Slijtvastheid
-Doseernauwkeurigheid
o Uniformiteit van massa
o Uniformiteit van gehalte
o Gehalte
-Farmaceutische beschikbaarheid
o Desintegratiesnelheid
o Dissolutiesnelheid
o Stabiliteit
,Hoorcollege 2a Preformuleren en hulpstoffen I
Formuleren = de verwerking van een farmacon in een toedieningsvorm op een verantwoorde wijze,
oftewel de keuze van de juiste hulpstoffen samen met het juiste farmacon verwerkt op de juiste
wijze in een bepaalde toedieningsvorm, zodat het uiteindelijke product aan de (kwaliteits)eisen zal
voldoen. De eisen staan in EP en wetboek.
Preformuleren = het zoeken naar een betere weg.
Het LNA geeft richtlijnen op de kennisbank voor de keuze van juiste hulpstoffen en de juiste
handelingen/processen. Bij gestandaardiseerde voorschriften is ‘alles’ al uitgezocht.
Specificaties
Hoe je een geneesmiddel formuleert hangt af van de therapeutische en fysische en chemische
specificaties van zowel het farmacon als de hulpstoffen.
Therapeutische specificaties: dosering, bijwerkingen, halfwaardetijd, doseringsinterval, duur van de
therapie, chargegrootte, doelgroep, maximaal toelaatbare hoeveelheden, veiligheid bij bereiding en
therapeutische interactie met het farmacon.
Fysisch/chemische specificatie:
- Organoleptische eigenschappen wat je kan waarnemen (kleur, geur, smaak).
- Deeltjesgrootte en vorm
o Kleine deeltjes: groot specifiek oppervlak, makkelijke agglomeratie, stromen moeilijk en
oplossnelheid groter.
o Grote deeltjes: klein specifiek oppervlak, kleine kans op agglomeratie, stromen makkelijk en
oplossnelheid kleiner.
o Kristallijn: ordening volgens kristalrooster.
- Polymorfie: zelfde stof, ordening van moleculen volgens verschillende kristalroosters
mogelijk. Polymorfen hebben andere fysische eigenschappen: smeltpunten, oplossnelheid,
stroming, hardheid, breukvastheid.
- Isomorfie: twee verschillende stoffen zijn opgebouwd volgens hetzelfde rooster. Ze hebben
verschillende eigenschappen, alleen het rooster is hetzelfde.
o Amorf: moleculen willekeurig door elkaar. Deze hebben een smelttraject i.p.v. een
smeltpunt.
Hygroscopie = het aantrekken van water. Dit geldt niet alleen voor poeders.
Kristalwater = een (vaste) hoeveelheid water in het kristal. Het water kan hieruit diffunderen door bv
te verwarmen (verwering).
Van apolair naar polair: alkanen aromaten Ethers (diethylether) alkyl halides (chloroform)
Esters (ethylacetaat) aldehydes en ketonen (aceton) alcoholen carboxylzuren (azijnzuur)
water.
Bijna alle API’s zitten in het gebied van alcoholen -> water omdat ze in een waterige omgeving
moeten werken.
Eutecticum = veranderen van het smeltpunt door verschillende stoffen te mengen.
De oplosbaarheid kan worden verhoogd door: een co-solvens, complexering (citraat, EDTA) of
cyclodextrinen (bijzondere vorm van complexering).
, Zuren/basen
De volgende pKa’s moeten we kennen:
Invloed substituenten op de pKa:
- Inductief effect: elektronenzuigend (-I) of stuwend (+I) effect van de substituent. Dit is afhankelijk
van de elektronegativiteit en het is alleen op korte afstand mogelijk.
- Resonantie effect = elektronenzuiging (-R) of stuwing (+R) d.m.v.
resonantie. Dit effect is afhankelijk van delokalisatie mogelijkheden
en het kan ook op langere afstanden.
Elektronenzuigend = pKa omlaag.
Elektronenstuwend = pKa omhoog.
Hoorcollege 2b Preformuleren en hulpstoffen II
Vloeibare fasen in toedieningsvorm: oplossingen, suspensies, emulsies en solubilisaties.
Voordelen (oraal): vaak eenvoudige aanpassing van doses en voordelig in geval van slikproblemen.
Nadelen: houdbaarheid en onnauwkeurige dosering.
Oplosmiddelen/co-solventia van hydrofiel naar lipofiel
- Water
- Alcoholen (co-solvens)
- Macrogol (co-solvens)
- Acetem
Zoetstoffen
Sorbitol en mannitol.
Conserveermiddelen
- Methylparahydroxybenzoaat (MOB)
- Propylparahydroxybenzoaat (POB)
- Benzoëzuur
- Sorbinezuur
De keuze van het conserveermiddel is afhankelijk van de pH, log P en de ontleding.
pH instelling
Buffers: fosforzuur en citroenzuur.
Waarom pH instelling:
- zuur is goed voor de smaak.
- stabiliteit farmacon.
