Diabetes mellitus – Clinical Medicine Ch27
Diabetes Mellitus: syndroom van chronische hyperglykemie1. door relatieve insuline deficiëntie,
resistentie of beide.
In 2013 had 382 miljoen mensen (8,3% van de wereld) diabetes en men verwacht dat dit zal stijgen tot
592 miljoen (10,1%) in 2035.
Over het algemeen is diabetes irreversibel, late complicaties kunnen zorgen voor een verlaagde
levensverwachting en hoge zorgkosten. Macrovasculaire aandoeningen2. kunnen zorgen voor meer
coronary artery disease3. , perifere vasculaire ziekte4. en een beroerte. Microvasculaire schade5. kan leiden
tot diabetische retinopathie6. en nefropathie7. . Neuropathie8. is een andere belangrijke complicatie.
Hyperglykemie, insuline en werking van insuline
Insuline is het belangrijkste hormoon voor de opslag
en gecontroleerde afgifte van energie uit voedsel.
Chromosoom 11 codeert voor insuline en synthese
wordt gedaan door B-cellen van de eilandjes van
Langerhans.
In de afbeelding hiernaast worden de cellulaire
gebeurtenissen weergegeven die te maken hebben
met de afgifte van insuline bevattende granules9.. Na
de secretie komt insuline in de hepatische
kringloop10. terecht en wordt het naar de lever
gebracht. 50% van het insuline wordt geëxtraheerd11.
en afgebroken door de lever, wat ervan overblijft
wordt uitgescheiden door de nieren. C-peptide wordt
maar gedeeltelijk geëxtraheerd door de lever en is
daarom een goede maatstaf voor de mate van
insulinesecretie.
,Een overzicht van glucosemetabolisme
De bloedglucosewaarden komen maar zelden buiten de range van 3,5-8,0 mmol/L, ondanks de het
variërende eten, vasten en bewegen. De lever is het belangrijkste orgaan voor de glucose homeostase,
het absorbeert en slaat glucose op (als glycogeen) in de post-absorptieve staat12. en geeft het af tussen
de maaltijden door om het glucoseverbruik door het perifere weefsel 13. te faciliteren. Ook kan de lever 3
carbonmoleculen uit glycerol, lactaat en proteïnen combineren in 6 carbon glucose moleculen =
gluconeogenese14..
Glucose productie
Dagelijks wordt er 200 g glucose geproduceerd en verbruikt. >90% is afkomstig van de hepatische
gluconeogenese, de rest van de renale gluconeogenese.
Glucose gebruik
De dagelijkse behoefte is 100 g glucose per 70 kg lichaamsgewicht en het brein verbruikt het meeste
glucose. In het brein is de opname van glucose onafhankelijk van insuline, glucose wordt dan geoxideerd
door CO2 en H2O. Vet- en spierweefsels hebben glucosetransporters die op insuline reageren en glucose
opnemen bij een hoog glucose- en insulinegehalte in het bloed (na de maaltijd). Op andere momenten
wordt energie vooral verkregen door vetzuuroxidatie15. . Glucose dat wordt opgenomen door de spieren
wordt opgeslagen als glycogeen of gemetaboliseerd16. in lactaat of CO2 en H2O. Vet gebruikt glucose als
substraat voor de triglyceride synthese; lipolyse geeft vetzuren af van de triglyceride samen met glycerol,
dat een substraat is voor de hepatische gluconeogenese17. .
Hormonale regulatie
Insuline is een belangrijke regelaar van het
intermediair metabolisme18. , hoewel de werking
ervan in veel opzichten door andere hormonen
wordt beïnvloed. De acties van insuline en andere
hormonen verschillen bij vasten en postprandiaal19. .
Bij vasten wordt voornamelijk de glucoseafgifte door
de lever gestimuleerd, bij postprandiaal de
glucoseopname door vet en spieren. De counter-
hormonen van insuline zijn: glucagon, adrenaline,
cortisol en groeihormoon, ze verhogen de
glucoseproductie door de lever en verlagen het
verbruik van glucose in vet en spieren voor een
bepaald insuline gehalte.
,Glucose transport
Celmembranen zijn niet inherent permeabel20. voor glucose, daarom zijn er glucose transporters die de
glucose door de membranen in de cellen transporteren (Glucose-transporter (GLUT) proteins):
● GLUT-1: Maakt de basale niet-door-insuline-gestimuleerde glucose-opname in veel cellen
mogelijk;
● GLUT-2: Transporteert glucose in de B-cellen, een voorwaarde voor glucosewaarneming,
en komt voor in de renale tubuli21. en hepatocyten22. ;
● GLUT-3: Maakt de non-insuline-gemedieerde glucose opname in neuronen van het brein
en de placenta mogelijk;
● GLUT-4: Bemiddelt veel perifere werking van insuline. Door dit kanaal wordt glucose
opgenomen in de spieren en vetweefselcellen na stimulering van de
insulinereceptor.
Figuur 27.4: Insulinesignalering in perifere13. cellen.
De insuline receptor bestaat uit a- en B-subeenheden
verbonden door disulfide-bruggen (rechtsboven). De B-
subeenheden strekken zich uit over het celmembraan.
De transport-proteine GLUT-4 (linksonder) is
opgeslagen in intracellulaire blaasjes. De binding van
insuline aan zijn receptor begint veel intracellulaire
acties, inclusief overbrenging van deze blaasjes (met
GLUT-4) naar het celmembraan; dit maakt glucose
transport naar de cel mogelijk.
De insuline receptor
(Het is een glycoproteïne, gecodeerd voor de korte arm van chromosoom 19, dat zich uitstrekt over het
celmembraan van vele cellen.) De insuline receptor is een dimeer23. met twee α-subunits (de
bindingsplaatsen voor insuline) en twee β-subunits (gaan door het celmembraan). Wanneer insuline bindt
aan de α-subunits vindt er een conformationele24. verandering plaats in de β-subunits, waardoor tyrosine
kinase wordt geactiveerd en een cascade respons wordt geïnitieerd, waarbij een groot aantal andere
intracellulaire substraten zijn betrokken. Een van de gevolgen hiervan is de verplaatsing van GLUT-4 naar
het oppervlak van de cel en de toename van glucosetransport naar de cel. Het insulinereceptorcomplex
wordt vervolgens door de cel geïnternaliseerd25. , insuline wordt afgebroken en de receptor wordt
teruggevoerd naar het celoppervlak.
, Classificatie van diabetes
Diabetes kan worden opgedeeld in primaire (idiopatische26. ) diabetes of secundaire diabetes.
Primaire diabetes kan worden onderverdeeld in type 1 en 2.
Type 1 heeft een immunologische pathogenese27. en wordt gekenmerkt door een ernstige
insuline deficiëntie.
Type 2 wordt veroorzaakt door een combinatie van insulineresistentie en (minder ernstige)
insulinedeficiëntie.
De twee types diabetes vertegenwoordigen twee verschillende ziektes op epidemiologische point-of-
view, maar op klinische point-of-view zouden de twee types gezien moeten worden als een spectrum, ver
van elkaar verwijderd aan de uiteinden, maar overlapt in het midden. Hybride vormen (‘double diabetes’)
worden steeds vaker herkend. Het is belangrijker de patiënt de juiste behandeling te geven dan te streven
naar de benaming van het type diabetes.
Bij 1-2% van alle gevallen is er sprake van secundaire diabetes. Alle vormen van diabetes hebben relatieve
inadequate insulinesecretie mbt de behoefte van het lichaam. Progressief falen van de insulinesecretie is
karakteristiek voor beide vormen van diabetes. Een patiënt met elke vorm van diabetes kan in een bepaald
stadium van zijn ziekte een insulinebehandeling nodig hebben. Dergelijk insulinegebruik classificeert op
zichzelf de patiënt niet.
Features Type 1 Type 2
Age Younger (usually <30) Older (usually >30)
Weight Lean Overweight
Symptom duration Weeks Months/years
Higher-risk ethnicity Northern European Asian, African, Polynesian and Native American
Seasonal onset Yes No
Heredity HLA-DR3 or DR4 in >90% No HLA links
Pathogenesis Autoimmune disease No immune disturbance
Ketonuria Yes No
Insulin deficiency Partial insulin deficiency initially
Clinical ± ketoacidosis ± hyperosmolar state
Always need insulin Need insulin when β cells fail over time
Biochemical C-peptide disappears C-peptide persists
Diabetes Mellitus: syndroom van chronische hyperglykemie1. door relatieve insuline deficiëntie,
resistentie of beide.
In 2013 had 382 miljoen mensen (8,3% van de wereld) diabetes en men verwacht dat dit zal stijgen tot
592 miljoen (10,1%) in 2035.
Over het algemeen is diabetes irreversibel, late complicaties kunnen zorgen voor een verlaagde
levensverwachting en hoge zorgkosten. Macrovasculaire aandoeningen2. kunnen zorgen voor meer
coronary artery disease3. , perifere vasculaire ziekte4. en een beroerte. Microvasculaire schade5. kan leiden
tot diabetische retinopathie6. en nefropathie7. . Neuropathie8. is een andere belangrijke complicatie.
Hyperglykemie, insuline en werking van insuline
Insuline is het belangrijkste hormoon voor de opslag
en gecontroleerde afgifte van energie uit voedsel.
Chromosoom 11 codeert voor insuline en synthese
wordt gedaan door B-cellen van de eilandjes van
Langerhans.
In de afbeelding hiernaast worden de cellulaire
gebeurtenissen weergegeven die te maken hebben
met de afgifte van insuline bevattende granules9.. Na
de secretie komt insuline in de hepatische
kringloop10. terecht en wordt het naar de lever
gebracht. 50% van het insuline wordt geëxtraheerd11.
en afgebroken door de lever, wat ervan overblijft
wordt uitgescheiden door de nieren. C-peptide wordt
maar gedeeltelijk geëxtraheerd door de lever en is
daarom een goede maatstaf voor de mate van
insulinesecretie.
,Een overzicht van glucosemetabolisme
De bloedglucosewaarden komen maar zelden buiten de range van 3,5-8,0 mmol/L, ondanks de het
variërende eten, vasten en bewegen. De lever is het belangrijkste orgaan voor de glucose homeostase,
het absorbeert en slaat glucose op (als glycogeen) in de post-absorptieve staat12. en geeft het af tussen
de maaltijden door om het glucoseverbruik door het perifere weefsel 13. te faciliteren. Ook kan de lever 3
carbonmoleculen uit glycerol, lactaat en proteïnen combineren in 6 carbon glucose moleculen =
gluconeogenese14..
Glucose productie
Dagelijks wordt er 200 g glucose geproduceerd en verbruikt. >90% is afkomstig van de hepatische
gluconeogenese, de rest van de renale gluconeogenese.
Glucose gebruik
De dagelijkse behoefte is 100 g glucose per 70 kg lichaamsgewicht en het brein verbruikt het meeste
glucose. In het brein is de opname van glucose onafhankelijk van insuline, glucose wordt dan geoxideerd
door CO2 en H2O. Vet- en spierweefsels hebben glucosetransporters die op insuline reageren en glucose
opnemen bij een hoog glucose- en insulinegehalte in het bloed (na de maaltijd). Op andere momenten
wordt energie vooral verkregen door vetzuuroxidatie15. . Glucose dat wordt opgenomen door de spieren
wordt opgeslagen als glycogeen of gemetaboliseerd16. in lactaat of CO2 en H2O. Vet gebruikt glucose als
substraat voor de triglyceride synthese; lipolyse geeft vetzuren af van de triglyceride samen met glycerol,
dat een substraat is voor de hepatische gluconeogenese17. .
Hormonale regulatie
Insuline is een belangrijke regelaar van het
intermediair metabolisme18. , hoewel de werking
ervan in veel opzichten door andere hormonen
wordt beïnvloed. De acties van insuline en andere
hormonen verschillen bij vasten en postprandiaal19. .
Bij vasten wordt voornamelijk de glucoseafgifte door
de lever gestimuleerd, bij postprandiaal de
glucoseopname door vet en spieren. De counter-
hormonen van insuline zijn: glucagon, adrenaline,
cortisol en groeihormoon, ze verhogen de
glucoseproductie door de lever en verlagen het
verbruik van glucose in vet en spieren voor een
bepaald insuline gehalte.
,Glucose transport
Celmembranen zijn niet inherent permeabel20. voor glucose, daarom zijn er glucose transporters die de
glucose door de membranen in de cellen transporteren (Glucose-transporter (GLUT) proteins):
● GLUT-1: Maakt de basale niet-door-insuline-gestimuleerde glucose-opname in veel cellen
mogelijk;
● GLUT-2: Transporteert glucose in de B-cellen, een voorwaarde voor glucosewaarneming,
en komt voor in de renale tubuli21. en hepatocyten22. ;
● GLUT-3: Maakt de non-insuline-gemedieerde glucose opname in neuronen van het brein
en de placenta mogelijk;
● GLUT-4: Bemiddelt veel perifere werking van insuline. Door dit kanaal wordt glucose
opgenomen in de spieren en vetweefselcellen na stimulering van de
insulinereceptor.
Figuur 27.4: Insulinesignalering in perifere13. cellen.
De insuline receptor bestaat uit a- en B-subeenheden
verbonden door disulfide-bruggen (rechtsboven). De B-
subeenheden strekken zich uit over het celmembraan.
De transport-proteine GLUT-4 (linksonder) is
opgeslagen in intracellulaire blaasjes. De binding van
insuline aan zijn receptor begint veel intracellulaire
acties, inclusief overbrenging van deze blaasjes (met
GLUT-4) naar het celmembraan; dit maakt glucose
transport naar de cel mogelijk.
De insuline receptor
(Het is een glycoproteïne, gecodeerd voor de korte arm van chromosoom 19, dat zich uitstrekt over het
celmembraan van vele cellen.) De insuline receptor is een dimeer23. met twee α-subunits (de
bindingsplaatsen voor insuline) en twee β-subunits (gaan door het celmembraan). Wanneer insuline bindt
aan de α-subunits vindt er een conformationele24. verandering plaats in de β-subunits, waardoor tyrosine
kinase wordt geactiveerd en een cascade respons wordt geïnitieerd, waarbij een groot aantal andere
intracellulaire substraten zijn betrokken. Een van de gevolgen hiervan is de verplaatsing van GLUT-4 naar
het oppervlak van de cel en de toename van glucosetransport naar de cel. Het insulinereceptorcomplex
wordt vervolgens door de cel geïnternaliseerd25. , insuline wordt afgebroken en de receptor wordt
teruggevoerd naar het celoppervlak.
, Classificatie van diabetes
Diabetes kan worden opgedeeld in primaire (idiopatische26. ) diabetes of secundaire diabetes.
Primaire diabetes kan worden onderverdeeld in type 1 en 2.
Type 1 heeft een immunologische pathogenese27. en wordt gekenmerkt door een ernstige
insuline deficiëntie.
Type 2 wordt veroorzaakt door een combinatie van insulineresistentie en (minder ernstige)
insulinedeficiëntie.
De twee types diabetes vertegenwoordigen twee verschillende ziektes op epidemiologische point-of-
view, maar op klinische point-of-view zouden de twee types gezien moeten worden als een spectrum, ver
van elkaar verwijderd aan de uiteinden, maar overlapt in het midden. Hybride vormen (‘double diabetes’)
worden steeds vaker herkend. Het is belangrijker de patiënt de juiste behandeling te geven dan te streven
naar de benaming van het type diabetes.
Bij 1-2% van alle gevallen is er sprake van secundaire diabetes. Alle vormen van diabetes hebben relatieve
inadequate insulinesecretie mbt de behoefte van het lichaam. Progressief falen van de insulinesecretie is
karakteristiek voor beide vormen van diabetes. Een patiënt met elke vorm van diabetes kan in een bepaald
stadium van zijn ziekte een insulinebehandeling nodig hebben. Dergelijk insulinegebruik classificeert op
zichzelf de patiënt niet.
Features Type 1 Type 2
Age Younger (usually <30) Older (usually >30)
Weight Lean Overweight
Symptom duration Weeks Months/years
Higher-risk ethnicity Northern European Asian, African, Polynesian and Native American
Seasonal onset Yes No
Heredity HLA-DR3 or DR4 in >90% No HLA links
Pathogenesis Autoimmune disease No immune disturbance
Ketonuria Yes No
Insulin deficiency Partial insulin deficiency initially
Clinical ± ketoacidosis ± hyperosmolar state
Always need insulin Need insulin when β cells fail over time
Biochemical C-peptide disappears C-peptide persists
