Translationele neurowetenschappen
Hoorcollege 2 (5-6-2022) - Cellbiology of the brain
Translatie = tussen de kliniek en het lab, het proces vanaf
identificatie in patiënten voor aangrijpingspunten voor
diagnostiek, preventie of therapie tot en met de vroeg-
klinische toepassingen in de praktijk.
Het primaire doel is verbetering van de volksgezondheid. Het
is de brug tussen fundamenteel en klinisch onderzoek (“Bench
and Clinic”) en het is multidisciplinair.
Recap vorm en functie
- Depolarisatie komt door influx van natrium
- Excitotoxiciteit (teveel aan een neurotransmitter) is vaak het gevolg van een herseninfarct,
glutamaat bijvoorbeeld
- Benzodiazepines stimuleren GABA receptoren, waardoor glutamaat afgifte geremd wordt
- Acetylcholine zorgt voor contractie van skeletspieren (behalve in het hart, daar zorgt het
voor relaxatie).
Centraal zenuwstelsel bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg en het perifere zenuwstelsel
bestaat uit de craniale en spinale zenuwen (motorische en sensorische zenuwen).
Cellen in de hersenen:
- Gliacellen
o Oligodendrocyten
o Astrocyten
o Microglia
- Neuronen
o Axonen: lange uitlopers met myeline die het signaal uitzenden vanaf het cellichaam
naar andere neuronen in spieren of klieren
o Dendrieten: ontvangen signalen van andere cellen, meestal korter dan axonen
- Actiepotentiaal: depolarisatie positieve lading
o Gaat vaak mis bij neurodegeneratie
o Normaal is een neuron een klein beetje negatief (verlies K+)
o Bij het uitzenden van een signaal: depolariseren tot +30 mV
o Alles of niets fenomeen
o Beweegt enorm snel van cellichaam naar synaps door de axonen
- Hulpmiddelen bij actiepotentialen: kalium, natrium, myeline (schwanncellen)
- Pre- synaptisch en post- synaptische cel
Een actiepotentiaal verloopt in meerdere stappen:
1. Depolarisatie naar drempelwaarde ~ -60mV
2. Activatie van natrium kanalen en snelle
depolarisatie ~ +10mV
3. Inactivatie van de Na+ kanalen en activatie van
de K+ kanalen ~ +30mV
4. Herstel naar normale permeabiliteit ~ -90mV
5. Rustpotentiaal bereikt ~ -70mV
,Synaptische transmissie: het overdragen van een elektrisch
signaal tussen cellen. Dit verloopt ook in meerdere stappen:
1. Neurotransmitter afgifte
2. Receptor binding
3. Ion kanalen openen/sluiten
4. Flow
5. Post-synaptisch potentiaal veranderd
6. Post-synaptische cel wordt geëxciteerd of
geëxhibeerd
7. Summatie besluit of er een actie potentiaal ontstaat
of niet
Neurotransmitter eisen (niet elke stof kan dit zijn):
- Moet aanwezig/opgeslagen (in axonblaasjes) zijn in het presynaptische neuron
- Moet vrijkomen bij depolarisatie en calciuminstroom -> Ca2+ en depolarisatie afhankelijk
- Moet specifiek worden gedetecteerd door receptoren op het postsynaptische neuron
- Mag slechts tijdelijk buiten de cel aanwezig zijn, het signaal moet ook worden gestopt
Twee typen neurotransmitter receptoren:
- Ligand-gated ion channels (ionotroop)
- G-protein-coupled receptoren (metabotroop)
Ligand-gated channels (ionotroop):
Het effect van ionotrope receptoren op de
postsynaptische membraanpotentiaal wordt
voornamelijk bepaald door het type ionkanaal: Na+, K+,
Ca2+ of Cl- permeabel (Cl- komt niet voor bij
neurotransmissie).
Exciterende synaps: synaps die neurotransmitter
doorgeeft (glutamaat; Na+; Ca2+ kanalen)
EPSC: excitatory post-synaptic current (prikkelende postsynaptische stroom)
EPSP: excitatory post-synaptic potential (prikkelende postsynaptische potentiaal)
Inhiberende synaps: remmen het signaal af (GABA; Cl- kanalen)
IPSC: inhibitory post-synaptic current (remmende postsynaptische stroom)
IPSP: inhibitory post-synaptic potential (remmende postsynaptische potentiaal)
Het effect van ionotrope receptors op het postsynaptische membraan potentiaal is voornamelijk
bepaald door het type ion kanaal (Na+, K+, Ca2+ of Cl- permeabel). Het totale post-synaptische
neuron membraanpotentiaal is een summatie van alle synaptische input.
G-protein-couples receptors (metabotroop):
- 7 transmembraandomein receptor
- Metabole reacties, activatie G-eiwitten complex door fosforylering. Complex bestaat uit α, β
en γ subunits. Activatie zorgt voor een GDP-GTP switch in het α-subunit, zowel het α-subunit
als β/γ-subcomplex wordt geactiveerd
Second messengers: moleculen die een signaal versterken en vertalen naar een cellulaire respons.
- Voorbeelden van 2nd messengers: cAMP, diacylglycerol, calcium
- Voorbeelden van een cellulaire respons: eiwitfosforylering, gentranscriptie, opening van
ionkanalen
, Glia cellen (verhouding glia:neuron = 3:1)
Astrocyten:
- Alleen in het centraal zenuwstelsel
- Belangrijk voor homeostase van het cns: water, ionen, neurotransmitters, metabolieten en
weefselherstel
- Reguleren de hoeveelheden van verschillende neurotransmittermoleculen in de synapsen:
verwijderen en/of produceren sommige neurotransmitters (GABA, ATP en glutamaat)
- Steuncellen in de zenuwbaan die liggen tussen een bloedvat en een zenuwcel (neuron)
- Spelen een belangrijke rol in de bloed-hersen-barrière: ze vormen een gesloten kring rond
de bloedvaten in de hersenen en ze zorgen ervoor dat de endotheel cellen van de
bloedvaten strak tegen elkaar geduwd worden, zodat er geen stoffen tussen de endotheel
cellen kunnen lekken
- Vanishing white matter zorgt voor een ‘water-filled’ brain
Oligodendrocyten:
- Vormen myeline in het brein (Schwann cellen hebben dezelfde functie in het perifeer)
- Interacteren met meerdere cellen in het brein en zorgen voor een snellere signaaloverdracht
- Bij Multiple Sclerose wordt de myeline schede aangedaan
Microglia:
- ‘Ruimen op’ in het brein dmv fagocytose -> de macrofagen van het brein
- Bij vinden van pathogenen worden ze rond van vorm (morfologie) en breken ze het af
- Neuro-inflammatoire reacties zijn belangrijk als verdedigmechanisme maar kunnen in
overvloed zorgen voor celschade
- Kunnen ook te veel opruimen waardoor extra schade ontstaat
Het zenuwstelsel bestaat uit twee algemene celtypes: neuronen en glia. Neuronen vormen een
netwerk om informatie uit te wisselen door actiepotentialen en glia reguleren veel verschillende
taken in de hersenen, met als belangrijkste subtypes:
- Astrocystes: homeostase
- Oligodendrocyten: verbindingssnelheid
- Microglia: immuunrespons
Neuroanatomie
Uit drie gebieden in het embrynonale stadium ontstaan
de 5 gebieden in het volwassen stadium. Er zijn ook nog
ventrikels en het CSF.
Hersenvocht:
- Drijfvermogen, ondersteunt het gewicht van de
hersenen en behoudt vorm
- Homeostase (pH, ionen, hormonen)
- Bescherming, schokdemper
- Afval opruimen
Hoorcollege 2 (5-6-2022) - Cellbiology of the brain
Translatie = tussen de kliniek en het lab, het proces vanaf
identificatie in patiënten voor aangrijpingspunten voor
diagnostiek, preventie of therapie tot en met de vroeg-
klinische toepassingen in de praktijk.
Het primaire doel is verbetering van de volksgezondheid. Het
is de brug tussen fundamenteel en klinisch onderzoek (“Bench
and Clinic”) en het is multidisciplinair.
Recap vorm en functie
- Depolarisatie komt door influx van natrium
- Excitotoxiciteit (teveel aan een neurotransmitter) is vaak het gevolg van een herseninfarct,
glutamaat bijvoorbeeld
- Benzodiazepines stimuleren GABA receptoren, waardoor glutamaat afgifte geremd wordt
- Acetylcholine zorgt voor contractie van skeletspieren (behalve in het hart, daar zorgt het
voor relaxatie).
Centraal zenuwstelsel bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg en het perifere zenuwstelsel
bestaat uit de craniale en spinale zenuwen (motorische en sensorische zenuwen).
Cellen in de hersenen:
- Gliacellen
o Oligodendrocyten
o Astrocyten
o Microglia
- Neuronen
o Axonen: lange uitlopers met myeline die het signaal uitzenden vanaf het cellichaam
naar andere neuronen in spieren of klieren
o Dendrieten: ontvangen signalen van andere cellen, meestal korter dan axonen
- Actiepotentiaal: depolarisatie positieve lading
o Gaat vaak mis bij neurodegeneratie
o Normaal is een neuron een klein beetje negatief (verlies K+)
o Bij het uitzenden van een signaal: depolariseren tot +30 mV
o Alles of niets fenomeen
o Beweegt enorm snel van cellichaam naar synaps door de axonen
- Hulpmiddelen bij actiepotentialen: kalium, natrium, myeline (schwanncellen)
- Pre- synaptisch en post- synaptische cel
Een actiepotentiaal verloopt in meerdere stappen:
1. Depolarisatie naar drempelwaarde ~ -60mV
2. Activatie van natrium kanalen en snelle
depolarisatie ~ +10mV
3. Inactivatie van de Na+ kanalen en activatie van
de K+ kanalen ~ +30mV
4. Herstel naar normale permeabiliteit ~ -90mV
5. Rustpotentiaal bereikt ~ -70mV
,Synaptische transmissie: het overdragen van een elektrisch
signaal tussen cellen. Dit verloopt ook in meerdere stappen:
1. Neurotransmitter afgifte
2. Receptor binding
3. Ion kanalen openen/sluiten
4. Flow
5. Post-synaptisch potentiaal veranderd
6. Post-synaptische cel wordt geëxciteerd of
geëxhibeerd
7. Summatie besluit of er een actie potentiaal ontstaat
of niet
Neurotransmitter eisen (niet elke stof kan dit zijn):
- Moet aanwezig/opgeslagen (in axonblaasjes) zijn in het presynaptische neuron
- Moet vrijkomen bij depolarisatie en calciuminstroom -> Ca2+ en depolarisatie afhankelijk
- Moet specifiek worden gedetecteerd door receptoren op het postsynaptische neuron
- Mag slechts tijdelijk buiten de cel aanwezig zijn, het signaal moet ook worden gestopt
Twee typen neurotransmitter receptoren:
- Ligand-gated ion channels (ionotroop)
- G-protein-coupled receptoren (metabotroop)
Ligand-gated channels (ionotroop):
Het effect van ionotrope receptoren op de
postsynaptische membraanpotentiaal wordt
voornamelijk bepaald door het type ionkanaal: Na+, K+,
Ca2+ of Cl- permeabel (Cl- komt niet voor bij
neurotransmissie).
Exciterende synaps: synaps die neurotransmitter
doorgeeft (glutamaat; Na+; Ca2+ kanalen)
EPSC: excitatory post-synaptic current (prikkelende postsynaptische stroom)
EPSP: excitatory post-synaptic potential (prikkelende postsynaptische potentiaal)
Inhiberende synaps: remmen het signaal af (GABA; Cl- kanalen)
IPSC: inhibitory post-synaptic current (remmende postsynaptische stroom)
IPSP: inhibitory post-synaptic potential (remmende postsynaptische potentiaal)
Het effect van ionotrope receptors op het postsynaptische membraan potentiaal is voornamelijk
bepaald door het type ion kanaal (Na+, K+, Ca2+ of Cl- permeabel). Het totale post-synaptische
neuron membraanpotentiaal is een summatie van alle synaptische input.
G-protein-couples receptors (metabotroop):
- 7 transmembraandomein receptor
- Metabole reacties, activatie G-eiwitten complex door fosforylering. Complex bestaat uit α, β
en γ subunits. Activatie zorgt voor een GDP-GTP switch in het α-subunit, zowel het α-subunit
als β/γ-subcomplex wordt geactiveerd
Second messengers: moleculen die een signaal versterken en vertalen naar een cellulaire respons.
- Voorbeelden van 2nd messengers: cAMP, diacylglycerol, calcium
- Voorbeelden van een cellulaire respons: eiwitfosforylering, gentranscriptie, opening van
ionkanalen
, Glia cellen (verhouding glia:neuron = 3:1)
Astrocyten:
- Alleen in het centraal zenuwstelsel
- Belangrijk voor homeostase van het cns: water, ionen, neurotransmitters, metabolieten en
weefselherstel
- Reguleren de hoeveelheden van verschillende neurotransmittermoleculen in de synapsen:
verwijderen en/of produceren sommige neurotransmitters (GABA, ATP en glutamaat)
- Steuncellen in de zenuwbaan die liggen tussen een bloedvat en een zenuwcel (neuron)
- Spelen een belangrijke rol in de bloed-hersen-barrière: ze vormen een gesloten kring rond
de bloedvaten in de hersenen en ze zorgen ervoor dat de endotheel cellen van de
bloedvaten strak tegen elkaar geduwd worden, zodat er geen stoffen tussen de endotheel
cellen kunnen lekken
- Vanishing white matter zorgt voor een ‘water-filled’ brain
Oligodendrocyten:
- Vormen myeline in het brein (Schwann cellen hebben dezelfde functie in het perifeer)
- Interacteren met meerdere cellen in het brein en zorgen voor een snellere signaaloverdracht
- Bij Multiple Sclerose wordt de myeline schede aangedaan
Microglia:
- ‘Ruimen op’ in het brein dmv fagocytose -> de macrofagen van het brein
- Bij vinden van pathogenen worden ze rond van vorm (morfologie) en breken ze het af
- Neuro-inflammatoire reacties zijn belangrijk als verdedigmechanisme maar kunnen in
overvloed zorgen voor celschade
- Kunnen ook te veel opruimen waardoor extra schade ontstaat
Het zenuwstelsel bestaat uit twee algemene celtypes: neuronen en glia. Neuronen vormen een
netwerk om informatie uit te wisselen door actiepotentialen en glia reguleren veel verschillende
taken in de hersenen, met als belangrijkste subtypes:
- Astrocystes: homeostase
- Oligodendrocyten: verbindingssnelheid
- Microglia: immuunrespons
Neuroanatomie
Uit drie gebieden in het embrynonale stadium ontstaan
de 5 gebieden in het volwassen stadium. Er zijn ook nog
ventrikels en het CSF.
Hersenvocht:
- Drijfvermogen, ondersteunt het gewicht van de
hersenen en behoudt vorm
- Homeostase (pH, ionen, hormonen)
- Bescherming, schokdemper
- Afval opruimen
