Invloed van de liganden corticosteron, mifepriston en geldanamycine op de
translocatie van de humane glucocorticoïdreceptor naar de nucleus van humane
cellen
Inleiding
Als je uit het niets een keiharde knal hoort schrik je natuurlijk. Je lichaam komt vrijwel direct
in actie en komt in een zogenaamde “fight-or-flight-respons”, die voortkomt uit het
sympathische zenuwstelsel. Deze toestand wordt onder meer gekenmerkt door verhoogde
bloeddruk en hartslag, aangespannen spieren, geactiveerde zweetklieren en een verlaagde
spijsvertering. Het wordt gereguleerd door de afgifte van adrenaline en noradrenaline door
de bijnierschors. In het geval dat stress langer voortduurt dan dertig minuten wordt de
langzamere stressrespons geactiveerd, de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as, ofwel HBB-as
(Labbuddy, 2022). Deze heet zo, omdat die drie structuren allen een belangrijke functie
hebben in de stressrespons en onderling een feedbackmechanisme ondergaan. De
hypothalamus ontvangt een stressprikkel en reageert hierop door het corticotroping-
releasing hormone (CRH) te produceren. CRH activeert de hypofyse om een ander hormoon
te produceren genaamd adrenocorticotroop hormoon (ACTH). Waarbij het ACTH de
bijnierschors stimuleert om corticosteroïden aan te maken, waarbij het belangrijkste
stresshormoon hier een van is, namelijk cortisol.
Cortisol is een hormoon dat energie probeert te produceren door middel van een
verhoogde metabolisme en bloedsuikerspiegel. Het hormoon zorgt voor negatieve feedback,
waarbij de oorspronkelijke stressreactie in de cellen in de hypothalamus worden geremd
(Labbuddy, 2022). Hier komt dus het voorgenoemde negatieve feedbackmechanisme in
terug. De eigenschappen van cortisol zijn enorm divers. Een van de belangrijkste is zijn
lipofiele eigenschap, hierdoor kan het namelijk diffunderen en binden aan receptoren. Twee
hoofdzakelijke receptoren waar cortisol aan bindt zijn humane glucocorticoïdreceptoren
(hGR) en mineralocorticoïdreceptoren (MR). Beiden receptoren functioneren op een andere
manier. MR heeft een hogere affiniteit voor cortisol dan hGR, dat wil zeggen dat MR bij een
gewone toestand meer bezet wordt. Na langere periode van stress, waarbij cortisol dus ook
in hogere concentratie aanwezig is, wordt juist de hGR bezet. Een principale overeenkomst
tussen deze twee is hun functie tijdens transcriptie, waarbij glucocorticoïde liganden
essentieel zijn.
, Tijdens dit onderzoek gaan we ons verdiepen in de hGR, die een grote rol speelt in
de genexpressie van stress. De structuur van hGR bevat het een hGR-eiwitcomplex, die zich
in een inactieve staat in het cytoplasma bevindt. Dit complex is geassocieerd met eiwitten
die ondersteunend zijn bij de functie van hGR, genaamd chaperone-eiwitten. Het complex
kan actief worden na ligandbinding waarna de chaperone-eiwitten zich loskoppelen en een
fosforgroep bindt. Dan bevat het de karakteristiek te transloceren naar de nucleus van
cellen, waar het zijn functie als transcriptiefactor tijdens de genexpressie kan vervullen.
Aangezien cortisol het stresshormoon is, is het maatschappelijk enorm relevant om te
bekijken in het opzicht van bijvoorbeeld chronische stress en andere stress gerelateerde
ziekten en/of stoornissen zoals de ziekte van Cushing en de ziekte van Addison.
Beschadiging van neuronen van de hypothalamus zijn hierbij de grote boosdoeners. Dit
veroorzaakt namelijk een verhoogde cortisol concentratie, waardoor de hypothalamus
verder beschadigd wordt en de HBB-as beïnvloed wordt. Verdieping van verschillende
liganden die invloed hebben op cortisol is essentieel. Functioneren deze juist als agonist of
als antagonist? De liganden waar het belang groot van is zijn geldanamycine (17-AAG),
mifepriston en corticosteron. Een onderzoek door Bamberger, Wald, Bamberger en Schulte
et al (1997) heeft namelijk gevonden dat geldanamycine als antagonist functioneert. Het
eerdergenoemde complex van het hGR bevat een heat shock protein (HSP) waar 17-AAG
aan kan binden. Dit heeft als gevolg dat cortisol niet meer de mogelijkheid heeft om te
binden aan de hGR. Echter is 17-AAG niet de enige antagonist, mifepriston bezit immers
ook deze werking (DeBattista & Belanoff, 2006). Bij dit ligand werkt het op een andere
manier. Het bindt namelijk op de exact dezelfde plek als cortisol, waardoor cortisol daar
geen reactie kan veroorzaken. Met deze twee antagonisten is er tevens sprake van een
agonist, namelijk corticosteron. Een derde onderzoek door Raubenheimer, Young, Andrew
en Seckl (2006) heeft corticosteron eigenschappelijk onderzocht door middel van
knaagdieren. In vergelijking met cortisol toonde het een vergelijkbare werking en structuur,
maar verschil in affiniteit voor de receptoren. Voor de hGR is die namelijk lager en voor de
MR is die hoger.
De voorgenoemde eerdere onderzoeken hebben enkel gebruik gemaakt van de
invloed op de HBB-as. Daarom is het maatschappelijk en wetenschappelijk hier specifieker
naar te kijken. In dit onderzoek wordt de invloed van de liganden corticosteron,
translocatie van de humane glucocorticoïdreceptor naar de nucleus van humane
cellen
Inleiding
Als je uit het niets een keiharde knal hoort schrik je natuurlijk. Je lichaam komt vrijwel direct
in actie en komt in een zogenaamde “fight-or-flight-respons”, die voortkomt uit het
sympathische zenuwstelsel. Deze toestand wordt onder meer gekenmerkt door verhoogde
bloeddruk en hartslag, aangespannen spieren, geactiveerde zweetklieren en een verlaagde
spijsvertering. Het wordt gereguleerd door de afgifte van adrenaline en noradrenaline door
de bijnierschors. In het geval dat stress langer voortduurt dan dertig minuten wordt de
langzamere stressrespons geactiveerd, de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as, ofwel HBB-as
(Labbuddy, 2022). Deze heet zo, omdat die drie structuren allen een belangrijke functie
hebben in de stressrespons en onderling een feedbackmechanisme ondergaan. De
hypothalamus ontvangt een stressprikkel en reageert hierop door het corticotroping-
releasing hormone (CRH) te produceren. CRH activeert de hypofyse om een ander hormoon
te produceren genaamd adrenocorticotroop hormoon (ACTH). Waarbij het ACTH de
bijnierschors stimuleert om corticosteroïden aan te maken, waarbij het belangrijkste
stresshormoon hier een van is, namelijk cortisol.
Cortisol is een hormoon dat energie probeert te produceren door middel van een
verhoogde metabolisme en bloedsuikerspiegel. Het hormoon zorgt voor negatieve feedback,
waarbij de oorspronkelijke stressreactie in de cellen in de hypothalamus worden geremd
(Labbuddy, 2022). Hier komt dus het voorgenoemde negatieve feedbackmechanisme in
terug. De eigenschappen van cortisol zijn enorm divers. Een van de belangrijkste is zijn
lipofiele eigenschap, hierdoor kan het namelijk diffunderen en binden aan receptoren. Twee
hoofdzakelijke receptoren waar cortisol aan bindt zijn humane glucocorticoïdreceptoren
(hGR) en mineralocorticoïdreceptoren (MR). Beiden receptoren functioneren op een andere
manier. MR heeft een hogere affiniteit voor cortisol dan hGR, dat wil zeggen dat MR bij een
gewone toestand meer bezet wordt. Na langere periode van stress, waarbij cortisol dus ook
in hogere concentratie aanwezig is, wordt juist de hGR bezet. Een principale overeenkomst
tussen deze twee is hun functie tijdens transcriptie, waarbij glucocorticoïde liganden
essentieel zijn.
, Tijdens dit onderzoek gaan we ons verdiepen in de hGR, die een grote rol speelt in
de genexpressie van stress. De structuur van hGR bevat het een hGR-eiwitcomplex, die zich
in een inactieve staat in het cytoplasma bevindt. Dit complex is geassocieerd met eiwitten
die ondersteunend zijn bij de functie van hGR, genaamd chaperone-eiwitten. Het complex
kan actief worden na ligandbinding waarna de chaperone-eiwitten zich loskoppelen en een
fosforgroep bindt. Dan bevat het de karakteristiek te transloceren naar de nucleus van
cellen, waar het zijn functie als transcriptiefactor tijdens de genexpressie kan vervullen.
Aangezien cortisol het stresshormoon is, is het maatschappelijk enorm relevant om te
bekijken in het opzicht van bijvoorbeeld chronische stress en andere stress gerelateerde
ziekten en/of stoornissen zoals de ziekte van Cushing en de ziekte van Addison.
Beschadiging van neuronen van de hypothalamus zijn hierbij de grote boosdoeners. Dit
veroorzaakt namelijk een verhoogde cortisol concentratie, waardoor de hypothalamus
verder beschadigd wordt en de HBB-as beïnvloed wordt. Verdieping van verschillende
liganden die invloed hebben op cortisol is essentieel. Functioneren deze juist als agonist of
als antagonist? De liganden waar het belang groot van is zijn geldanamycine (17-AAG),
mifepriston en corticosteron. Een onderzoek door Bamberger, Wald, Bamberger en Schulte
et al (1997) heeft namelijk gevonden dat geldanamycine als antagonist functioneert. Het
eerdergenoemde complex van het hGR bevat een heat shock protein (HSP) waar 17-AAG
aan kan binden. Dit heeft als gevolg dat cortisol niet meer de mogelijkheid heeft om te
binden aan de hGR. Echter is 17-AAG niet de enige antagonist, mifepriston bezit immers
ook deze werking (DeBattista & Belanoff, 2006). Bij dit ligand werkt het op een andere
manier. Het bindt namelijk op de exact dezelfde plek als cortisol, waardoor cortisol daar
geen reactie kan veroorzaken. Met deze twee antagonisten is er tevens sprake van een
agonist, namelijk corticosteron. Een derde onderzoek door Raubenheimer, Young, Andrew
en Seckl (2006) heeft corticosteron eigenschappelijk onderzocht door middel van
knaagdieren. In vergelijking met cortisol toonde het een vergelijkbare werking en structuur,
maar verschil in affiniteit voor de receptoren. Voor de hGR is die namelijk lager en voor de
MR is die hoger.
De voorgenoemde eerdere onderzoeken hebben enkel gebruik gemaakt van de
invloed op de HBB-as. Daarom is het maatschappelijk en wetenschappelijk hier specifieker
naar te kijken. In dit onderzoek wordt de invloed van de liganden corticosteron,
