2.1.3 WEEK 9
HALLMARKS OF CANCER KENNISCLIP
Definitie kanker: een neoplasma is een abnormale massa weefsel, waarvan de groei groter en
ongecoördineerde is dan dat van normaal weefsel, en op dezelfde manier voortduurt na het stoppen
van de stimulus die de verandering teweegbracht
Oorzaak kanker:
- Veranderingen in de structuur van een gen veroorzaakt door
o Mutaties
o Deleties
o Translocaties
o Etc.
- Heeft een impact op de functie van een gen
o Winst
o Verlies
o Verandering
DNA-schade wordt veroorzaakt op DNA-schade veroorzakend agents. à Meestal wordt deze schade
gerepareerd. à Kanker is een accumulatie van DNA dat niet is gerepareerd. à Dit is een willekeurig
proces dat uiteindelijk kan leiden tot een invasieve tumor
Hallmarks of cancer
- 10 kenmerken (veroorzaakt door verandering in genfunctie) die cellen moeten verwerven om
een kankercel te worden
- Alle kenmerken moeten aanwezig zijn voordat een maligne tumor kan ontwikkelen
Zelfvoorziening in groeistimulatie
Genen die zijn betrokken in groeistimulatie in de normale cel worden oncogenen genoemd
Tumorcellen kunnen mechanismen uitbuiten om zelfvoorzienend in groeistimulatie te worden:
- Productie van groeifactoren (autocriene stimulatie)
- Productie groeifactor receptoren
- Mutaties in down-stream pathways
Ongevoeligheid voor groeiremming
APC breekt bcat af in de afwezigheid van een groeistimulus. Wanneer er een groeifactor op de
receptor komt wordt APC afgebroken en kan bcat leiden voor celdeling. Wanneer een mutatie
verschijnt in het gen wat codeert voor APC, is APC afwezig in de cel en dan wordt bcat geproduceerd
zonder stimulus.
Genen zoals APC die de groei in normale cel remmen worden tumorsupressor genen genoemd.
,Ontwijken van apoptose
Wanneer een cel met dna schade door de celcyclus gaat, wordt p53 actief. Onder invloed van p53
gaan cellen met dna schade terug naar G0-fase om de DNA-schade te herstellen. Als dat niet lukt
wordt FASS actief wat leidt tot apoptose.
Tumorcellen hebben vaak een mutatie in P53 waardoor het inactief wordt en cellen met DNA-schade
de celcyclus kunnen voltooien en kunnen delen.
Ongelimiteerde replicatie
Een cel kan gelimiteerd limiteren. Wanneer een cel repliceert wordt het dubbelstrengs dna wordt
enkelstrengs en dan gerepliceerd. De eerste paar basesparen kunnen niet worden gelezen. Aan het
einde van de chromosoom bestaan telomeren die non-coding dna paren bevatten. Er is geen
probleem dat niet de hele streng kan worden gerepliceerd omdat geen vitale informatie verloren gaat.
Na 40-60 delingen zijn de telomeren uitgeput. Verdere replicatie leidt dat tot verlies van dna,
waardoor er dna schade ontstaat. P53 wordt dan actief en de cel wordt dan weer naar de G0 fase
gebracht.
In tumorcellen is er vaak een mutatie in p53 waardoor de celreplicatie doorgaat. Ook kunnen
tumorcellen telomerase inschakelen. Telomerase zorgt ervoor dat de telomeren worden verlengd en
de cel dus kan blijven delen. Telomerase is gewoonlijk aanwezig in stamcellen, maar niet in normale
cellen.
Angiogenese
Tumorcellen moeten net als normale cellen worden voorzien van voedingsstoffen en ze moeten hun
afvalstoffen kwijtraken om te kunnen blijven groeien. Bij tumorcellen kan er angiogenese plaatsvinden
waardoor tumorcellen voorzien kunnen blijven van voedingsstoffen en daardoor kunnen blijven
groeien.
Invasie en metastase
Cellen die veel hallmarks of kanker hebben verworven laten morfologische veranderingen zien die
dysplasie worden genoemd. Dysplasie wordt verdeel gebaseerd op de ernst:
• Lichtelijk abnormaal: laaggradig dysplasie
• Matig abnormaal: intermediate dysplasie
• Sterk abnormaal: hooggradig dysplasie/ carcinoom in situ (afhankelijk van het orgaan)
Het basaalmembraan scheidt de epitheliale laag van het stromale compartiment wat bloed en
lymfevaten bevat.
Dysplastische cellen hebben (nog) niet het basaalmembraan gepasseerd.
Alleen wanneer het stroma wordt binnengedrongen kunnen tumoren metasteren.
Dysplasie /CIS kunnen daarom nooit metasteren.
Dysplastische cellen in de epitheliale laag kunnen mutaties verwerven waardoor ze zich kunnen
losmaken van de cellaag. Ze kunnen dan het basaalmembraan doordringen en in het stroma
terechtkomen waar de bloed en lymfevaten zich bevinden: Invasie
Lymfeklier metastasen: vroeg, lokaal, locatie kan worden voorspeld
Hematogene metastasen: laat, verspreid, kunnen verspreiden over het hele lichaam
- Vaker in het eerste capillair bed naar waar de tumor draineert
- ‘homing’ van gemetastaseerde cellen treed op
,Deregulatie cellulaire energie
Normale cellen: citroenzuurcyclus (Krebs cyclus)
- 36 ATP
Tumorcellen: aerobe glycolyse (Warburg effect)
Glycolyse is erg inefficiënt en vindt normaal alleen plaats in anaerobe omstandigheden.
Tumorcellen profiteren van dit proces omdat het naast ATP ook veel metabolieten oplevert die dienen
als bouwstenen voor replicerende cellen. Hetzelfde effect wordt gezien in snelgroeiend weefsel.
Door dit inefficiënte verbruikt van glucose verbruiken tumorcellen veel glucose. PET scanning is
gebaseerd op de glucosehonger van deze tumorcellen.
Genomische instabiliteit
Er kan een mismatch mutatie ontstaan waardoor er een verkeerde nucleotide wordt gekoppeld aan
een andere nucleotide. Bijvoorbeeld een adenine aan een glutamine. Voordat de cel repliceert vindt
er eerst nog een ‘proofreading’ plaats waarbij mismatch repair genen de streng controleren. Wanneer
er een mutatie ontstaat in die genen wordt de streng niet goed gecontroleerd en zal er DNA-schade
ontstaan.
Ontwijken van immuun destructie/ tumor die ontsteking mogelijk maakt
Ontwijken van immuun destructie
- Tumorcellen hebben net als normale cellen MHC-I moleculen die tumorantigenen weergeven
die verschillen van de ‘zelf’ eiwitten die normale cellen weergeven
- Deze antigenen kunnen zijn:
o Producten van gemuteerde oncogenen of tumorsupressor genen
o Gemuteerd zelf antigeen
o Overxpressie of afwijkend zelf antigeen
o Een eiwit van een oncogeen virus
- Al deze antigenen leiden tot een T-cel reactie en vernietiging of verwijdering van tumorcellen
- Het is bekend dat immunosuppressie leidt tot een verhoogd risico op maligniteit
Mechanismen om immuundestructie te ontwijken
- Antigeen verlies: niet weergeven van MHC-I moleculen
- MHC-deficiëntie: geen MHC-I hebben
- Immunosupressieve liganden: onderdrukken T-cel respons
- Immunosupressieve cytokinen: onderdruken T-cel respons
Tumor mogelijk gemaakte ontsteking
- Vrijkomen factoren die proliferatie stimuleren:
o Leukocyten en stromale cellen produceren groeifactoren
- Verwijderen van groeisupressoren
o Cel-cel interactie verminderd door proteasen geproduceerd door inflammatoire
cellen
- Verhoogde resistentie door celdood
o Anoikis resistentie bij macrofaag interactie
- Induceren angiogenese
o Inflammatoire cellen kunnen VEGF produceren
- Ontwijken immuundestructie
o Macrofage en stromale cellen induceren een immunosupressieve tumor micro-
omgeving
- Activeren invasie en metastase
o Macrofaag protease productie
, PATHALOGIC BASIS: H7 NEOPLASIA
Neoplasie: ‘nieuwe groei’
Neoplasmata: verzameling cellen en stroma waaruit nieuwe gezwellen ontstaan
Tumor: zwelling veroorzaakt door ontsteking (zelfde als neoplasma)
Oncologie: studie van tumoren of neoplasmata
Alle tumoren zijn samengesteld uit 2 componenten:
1. Neoplastische cellen die het tumorparenchym vormen (classificatie en biologisch gedrag)
2. Reactief stroma dat bestaat uit bindweefsel, bloedvaten en cellen van het immuunsysteem
(groei en verspreiding)
Desmoplasie: parenchymcellen stimuleren vorming van veel collageen in stroma
Benigne tumoren blijven gelokaliseerd op de plaats van herkomst en zijn over het algemeen vatbaar
voor chirurgische verwijdering. Veel tumoren worden vernoemd naar het weefsel waar ze zich
bevinden, met al achtervoegsel oom. Fibroom, adenoom (klierweefsel).
Maligne tumoren infiltreren aangrenzende structuren en vernietigen ze en ze kunnen metastaseren.
Ze worden ook wel kanker genoemd.
- Sacroom: mesenchymaal weefsel
- Lymfoom en leukemie: leukocyten
- Carcinoom: epitheelcellen
Gemengde tumoren: bij de meeste neoplasmata lijken alle parenchymcellen sterk op elkaar, maar bij
sommige soorten tumoren is er meer dan 1 differentiatielijn zichbaar, waardoor verschillende
subpopulaties cellen ontstaan. De verschillende cellen zijn meestal wel ontstaan uit één kiemlaag.
Maligne tumoren Benigne tumoren
Slecht gedifferentieerde cellen Goed gedifferentieerde cellen
Snelle groei Veelal langzame groei
Slecht begrenst en infiltratie in aangrenzende Goed begrensd en een kapsel
weefsels
Maligne tumoren zijn lokaal invasief en Lokalisatie op de plaats van oorsprong
metastaseren
KENMERKEN VAN NEOPLASMA
Differentiatie is de mate waarin neoplastische cellen zijn aangepast aan het specifieke weefsel waarin
ze zich bevinden ten opzichte van de oorspronkelijke stamcel. Bij een gebrek aan differentiatie is er
sprake van anaplasie.
De meeste benigne tumoren zijn goed gedifferentieerd en maligne tumoren vertonen vaak anapalasie.
Door de verminderde differentiatie zijn maligne tumorcellen bij metastasen ook in staat om zich te
kunnen handhaven in een andere omgeving
HALLMARKS OF CANCER KENNISCLIP
Definitie kanker: een neoplasma is een abnormale massa weefsel, waarvan de groei groter en
ongecoördineerde is dan dat van normaal weefsel, en op dezelfde manier voortduurt na het stoppen
van de stimulus die de verandering teweegbracht
Oorzaak kanker:
- Veranderingen in de structuur van een gen veroorzaakt door
o Mutaties
o Deleties
o Translocaties
o Etc.
- Heeft een impact op de functie van een gen
o Winst
o Verlies
o Verandering
DNA-schade wordt veroorzaakt op DNA-schade veroorzakend agents. à Meestal wordt deze schade
gerepareerd. à Kanker is een accumulatie van DNA dat niet is gerepareerd. à Dit is een willekeurig
proces dat uiteindelijk kan leiden tot een invasieve tumor
Hallmarks of cancer
- 10 kenmerken (veroorzaakt door verandering in genfunctie) die cellen moeten verwerven om
een kankercel te worden
- Alle kenmerken moeten aanwezig zijn voordat een maligne tumor kan ontwikkelen
Zelfvoorziening in groeistimulatie
Genen die zijn betrokken in groeistimulatie in de normale cel worden oncogenen genoemd
Tumorcellen kunnen mechanismen uitbuiten om zelfvoorzienend in groeistimulatie te worden:
- Productie van groeifactoren (autocriene stimulatie)
- Productie groeifactor receptoren
- Mutaties in down-stream pathways
Ongevoeligheid voor groeiremming
APC breekt bcat af in de afwezigheid van een groeistimulus. Wanneer er een groeifactor op de
receptor komt wordt APC afgebroken en kan bcat leiden voor celdeling. Wanneer een mutatie
verschijnt in het gen wat codeert voor APC, is APC afwezig in de cel en dan wordt bcat geproduceerd
zonder stimulus.
Genen zoals APC die de groei in normale cel remmen worden tumorsupressor genen genoemd.
,Ontwijken van apoptose
Wanneer een cel met dna schade door de celcyclus gaat, wordt p53 actief. Onder invloed van p53
gaan cellen met dna schade terug naar G0-fase om de DNA-schade te herstellen. Als dat niet lukt
wordt FASS actief wat leidt tot apoptose.
Tumorcellen hebben vaak een mutatie in P53 waardoor het inactief wordt en cellen met DNA-schade
de celcyclus kunnen voltooien en kunnen delen.
Ongelimiteerde replicatie
Een cel kan gelimiteerd limiteren. Wanneer een cel repliceert wordt het dubbelstrengs dna wordt
enkelstrengs en dan gerepliceerd. De eerste paar basesparen kunnen niet worden gelezen. Aan het
einde van de chromosoom bestaan telomeren die non-coding dna paren bevatten. Er is geen
probleem dat niet de hele streng kan worden gerepliceerd omdat geen vitale informatie verloren gaat.
Na 40-60 delingen zijn de telomeren uitgeput. Verdere replicatie leidt dat tot verlies van dna,
waardoor er dna schade ontstaat. P53 wordt dan actief en de cel wordt dan weer naar de G0 fase
gebracht.
In tumorcellen is er vaak een mutatie in p53 waardoor de celreplicatie doorgaat. Ook kunnen
tumorcellen telomerase inschakelen. Telomerase zorgt ervoor dat de telomeren worden verlengd en
de cel dus kan blijven delen. Telomerase is gewoonlijk aanwezig in stamcellen, maar niet in normale
cellen.
Angiogenese
Tumorcellen moeten net als normale cellen worden voorzien van voedingsstoffen en ze moeten hun
afvalstoffen kwijtraken om te kunnen blijven groeien. Bij tumorcellen kan er angiogenese plaatsvinden
waardoor tumorcellen voorzien kunnen blijven van voedingsstoffen en daardoor kunnen blijven
groeien.
Invasie en metastase
Cellen die veel hallmarks of kanker hebben verworven laten morfologische veranderingen zien die
dysplasie worden genoemd. Dysplasie wordt verdeel gebaseerd op de ernst:
• Lichtelijk abnormaal: laaggradig dysplasie
• Matig abnormaal: intermediate dysplasie
• Sterk abnormaal: hooggradig dysplasie/ carcinoom in situ (afhankelijk van het orgaan)
Het basaalmembraan scheidt de epitheliale laag van het stromale compartiment wat bloed en
lymfevaten bevat.
Dysplastische cellen hebben (nog) niet het basaalmembraan gepasseerd.
Alleen wanneer het stroma wordt binnengedrongen kunnen tumoren metasteren.
Dysplasie /CIS kunnen daarom nooit metasteren.
Dysplastische cellen in de epitheliale laag kunnen mutaties verwerven waardoor ze zich kunnen
losmaken van de cellaag. Ze kunnen dan het basaalmembraan doordringen en in het stroma
terechtkomen waar de bloed en lymfevaten zich bevinden: Invasie
Lymfeklier metastasen: vroeg, lokaal, locatie kan worden voorspeld
Hematogene metastasen: laat, verspreid, kunnen verspreiden over het hele lichaam
- Vaker in het eerste capillair bed naar waar de tumor draineert
- ‘homing’ van gemetastaseerde cellen treed op
,Deregulatie cellulaire energie
Normale cellen: citroenzuurcyclus (Krebs cyclus)
- 36 ATP
Tumorcellen: aerobe glycolyse (Warburg effect)
Glycolyse is erg inefficiënt en vindt normaal alleen plaats in anaerobe omstandigheden.
Tumorcellen profiteren van dit proces omdat het naast ATP ook veel metabolieten oplevert die dienen
als bouwstenen voor replicerende cellen. Hetzelfde effect wordt gezien in snelgroeiend weefsel.
Door dit inefficiënte verbruikt van glucose verbruiken tumorcellen veel glucose. PET scanning is
gebaseerd op de glucosehonger van deze tumorcellen.
Genomische instabiliteit
Er kan een mismatch mutatie ontstaan waardoor er een verkeerde nucleotide wordt gekoppeld aan
een andere nucleotide. Bijvoorbeeld een adenine aan een glutamine. Voordat de cel repliceert vindt
er eerst nog een ‘proofreading’ plaats waarbij mismatch repair genen de streng controleren. Wanneer
er een mutatie ontstaat in die genen wordt de streng niet goed gecontroleerd en zal er DNA-schade
ontstaan.
Ontwijken van immuun destructie/ tumor die ontsteking mogelijk maakt
Ontwijken van immuun destructie
- Tumorcellen hebben net als normale cellen MHC-I moleculen die tumorantigenen weergeven
die verschillen van de ‘zelf’ eiwitten die normale cellen weergeven
- Deze antigenen kunnen zijn:
o Producten van gemuteerde oncogenen of tumorsupressor genen
o Gemuteerd zelf antigeen
o Overxpressie of afwijkend zelf antigeen
o Een eiwit van een oncogeen virus
- Al deze antigenen leiden tot een T-cel reactie en vernietiging of verwijdering van tumorcellen
- Het is bekend dat immunosuppressie leidt tot een verhoogd risico op maligniteit
Mechanismen om immuundestructie te ontwijken
- Antigeen verlies: niet weergeven van MHC-I moleculen
- MHC-deficiëntie: geen MHC-I hebben
- Immunosupressieve liganden: onderdrukken T-cel respons
- Immunosupressieve cytokinen: onderdruken T-cel respons
Tumor mogelijk gemaakte ontsteking
- Vrijkomen factoren die proliferatie stimuleren:
o Leukocyten en stromale cellen produceren groeifactoren
- Verwijderen van groeisupressoren
o Cel-cel interactie verminderd door proteasen geproduceerd door inflammatoire
cellen
- Verhoogde resistentie door celdood
o Anoikis resistentie bij macrofaag interactie
- Induceren angiogenese
o Inflammatoire cellen kunnen VEGF produceren
- Ontwijken immuundestructie
o Macrofage en stromale cellen induceren een immunosupressieve tumor micro-
omgeving
- Activeren invasie en metastase
o Macrofaag protease productie
, PATHALOGIC BASIS: H7 NEOPLASIA
Neoplasie: ‘nieuwe groei’
Neoplasmata: verzameling cellen en stroma waaruit nieuwe gezwellen ontstaan
Tumor: zwelling veroorzaakt door ontsteking (zelfde als neoplasma)
Oncologie: studie van tumoren of neoplasmata
Alle tumoren zijn samengesteld uit 2 componenten:
1. Neoplastische cellen die het tumorparenchym vormen (classificatie en biologisch gedrag)
2. Reactief stroma dat bestaat uit bindweefsel, bloedvaten en cellen van het immuunsysteem
(groei en verspreiding)
Desmoplasie: parenchymcellen stimuleren vorming van veel collageen in stroma
Benigne tumoren blijven gelokaliseerd op de plaats van herkomst en zijn over het algemeen vatbaar
voor chirurgische verwijdering. Veel tumoren worden vernoemd naar het weefsel waar ze zich
bevinden, met al achtervoegsel oom. Fibroom, adenoom (klierweefsel).
Maligne tumoren infiltreren aangrenzende structuren en vernietigen ze en ze kunnen metastaseren.
Ze worden ook wel kanker genoemd.
- Sacroom: mesenchymaal weefsel
- Lymfoom en leukemie: leukocyten
- Carcinoom: epitheelcellen
Gemengde tumoren: bij de meeste neoplasmata lijken alle parenchymcellen sterk op elkaar, maar bij
sommige soorten tumoren is er meer dan 1 differentiatielijn zichbaar, waardoor verschillende
subpopulaties cellen ontstaan. De verschillende cellen zijn meestal wel ontstaan uit één kiemlaag.
Maligne tumoren Benigne tumoren
Slecht gedifferentieerde cellen Goed gedifferentieerde cellen
Snelle groei Veelal langzame groei
Slecht begrenst en infiltratie in aangrenzende Goed begrensd en een kapsel
weefsels
Maligne tumoren zijn lokaal invasief en Lokalisatie op de plaats van oorsprong
metastaseren
KENMERKEN VAN NEOPLASMA
Differentiatie is de mate waarin neoplastische cellen zijn aangepast aan het specifieke weefsel waarin
ze zich bevinden ten opzichte van de oorspronkelijke stamcel. Bij een gebrek aan differentiatie is er
sprake van anaplasie.
De meeste benigne tumoren zijn goed gedifferentieerd en maligne tumoren vertonen vaak anapalasie.
Door de verminderde differentiatie zijn maligne tumorcellen bij metastasen ook in staat om zich te
kunnen handhaven in een andere omgeving
