Geachte redacteur/redactrice van het British Medical Journal,
In reactie op de ophef rondom de publicatie van het onderzoek door Ines Kristensen, Peter
Aaby, en Henrik Jensen (2000), schrijf ik u deze brief om mijn advies te geven over de vraag
of deze publicatie moet worden teruggetrokken of behouden. Het betreffende onderzoek,
gericht op de associatie tussen routine kindervaccinatie en de overleving van zuigelingen in
Guinea-Bissau, heeft onmiskenbaar belangrijke bevindingen aan het licht gebracht. In dit
prospectieve cohortonderzoek werden 15.351 vrouwen en hun kinderen, geboren tussen
1990 en 1996, gevolgd tot een leeftijd van 5 jaar of overlijden of migratie. Elke 5 tot 7
maanden werden de moeders bezocht en de immuniteitsstatus van de kinderen werd
vastgesteld aan de hand van hun vaccinatiekaarten. Vervolgens werd de mortaliteitsratio
bepaald met behulp van een Cox-proportional-Hazard Model. Opvallend was de lagere
mortaliteitsratio onder kinderen die waren gevaccineerd met mazelen- en/of BCG-vaccins,
waarbij non-specifieke effecten een verklaring lijken te bieden. Echter, de opmerkelijk
hogere mortaliteitsratio bij kinderen die bij hun BCG-vaccinatie ook één dosis DTP-vaccin of
polio-vaccin ontvingen, in vergelijking met kinderen die enkel een BCG-vaccinatie kregen,
heeft geleid tot aanzienlijke onrust. Deze controversiële bevindingen vragen om zorgvuldige
overweging en verdere discussie binnen de wetenschappelijke gemeenschap.
Diverse experts reageren op het onderzoek met uiteenlopende standpunten. Shann (2000)
benadrukt de voorlopige aard van de bevindingen en pleit voor verder onderzoek, vooral in
regio's met hoge sterftecijfers. Hij roept op tot voorzichtigheid bij interpretatie en benadrukt
de noodzaak van gerandomiseerde proeven voor nieuwe vaccins in ontwikkelingslanden.
Daarentegen bekritiseert Fine (2000) het onderzoek en betwijfelt de validiteit en de
interpretatie van de resultaten, met specifieke aandacht voor de studieopzet en mogelijke
verstorende factoren voor het kunnen spreken over causaliteit en significantie. Aaby en
Jensen (2001) reageren op Fine en verdedigen het onderzoek, wijzend op dat de belangrijke
bevinding niet de significantie van de schattingen voor de afzonderlijke vaccins is, maar het
feit dat BCG-vaccin in combinatie met het DTP-vaccin tegenovergestelde effecten hadden op
de mortaliteit, met een sterke significantie van het verschil. Mulholland en Barreto (2001),
die het onderzoek namens de World Health Organization (WHO) beoordelen, beschouwen
de methoden als adequaat en benadrukken, net als Shann (2000), de noodzaak voor
vervolgonderzoek. In tegenstelling tot deze bevindingen bekritiseert het Global Advisory
Committee on Vaccine Safety van de WHO talrijke tekortkomingen in het onderzoek wijzend
naar bias (Folb, 2001). Aaby en Jensen (2001) weerleggen de kritiek op de methodologie,
benadrukken de consistentie met eerdere studies, en verwelkomen de toewijding van de
WHO aan verdere studies in hoogrisicopopulaties. Het aanhoudende debat over de
interpretatie en geldigheid van de resultaten benadrukt specifieke ethische overwegingen,
zoals de impact van de bevindingen op de vaccinatierichtlijnen en gezondheidszorg, en
onderstreept het belang van open discussie.
Ines Kristensen, Peter Aaby, en Henrik Jensen zijn verbonden aan het Bandim Health Project,
een betrouwbare non-profitorganisatie gevestigd in Guinea-Bissau, die gespecialiseerd is in
bevolkings- en vaccinatieonderzoek (Bandim Health Project, z.d.). Met 225 auteurs heeft
deze organisatie aanzienlijke bijdragen geleverd aan het vakgebied, waarbij ze 423 werken
hebben gepubliceerd en 12.149 citaten hebben ontvangen. Daarnaast staat het gekozen
, prospectieve cohortonderzoek bekend om zijn geschiktheid voor causaliteitsonderzoek
(Song & Chung, 2010). Bovendien getuigt de indrukwekkende steekproefomvang van 15.351
vrouwen en hun kinderen tussen 1990 en 1996 van het professionele en zorgvuldige
onderzoekskader dat door deze auteurs is toegepast. Dit benadrukt niet alleen de
betrouwbaarheid van de bevindingen, maar versterkt ook de geloofwaardigheid van de
gebruikte methodologie (Faber & Fonseca, 2014).
Desalniettemin suggereert het onderzoek dat gevaccineerde kinderen mogelijk minder
sterfte vertoonden door betere zorg en gunstige kenmerken, zoals hogere gewichten en
gezondere omgevingen (Kristensen, Aaby & Jensen, 2000). Dit kan duiden op een
selectiebias, indien hier niet volledig voor wordt gecorrigeerd. Een vergelijkbare selectiebias
komt naar voren bij de bespreking van BCG-vaccinatie, waar grotere en vermoedelijk
sterkere baby's eerder werden gevaccineerd dan kleinere en vermoedelijk zwakkere baby's
(Kristensen, Aaby & Jensen, 2000). Het betreft specifiek een "Survivor Treatment Selection
Bias" in deze studie, aangezien kinderen met een al betere overlevingskans meer kans
hebben om gevaccineerd te worden (Delgado-Rodríguez & Llorca, 2004). Dit kan leiden tot
een onterecht positieve associatie tussen vaccinatie en verbeterde overleving, omdat
vaccinatie vaker wordt toegediend aan kinderen die sowieso al een hogere overlevingskans
hadden. Deze selectieve benadering roept vragen op over de geldigheid van de conclusie dat
vaccinatie resulteert in verbeterde overleving. In het verlengde van deze kritiek bekritiseert
Fine (2000) de auteurs, omdat ze weliswaar hebben gecorrigeerd voor
"achtergrondfactoren", maar het blijft onduidelijk welke specifieke factoren zijn
meegenomen. Gezien de complexiteit van deze trends lijkt het onwaarschijnlijk dat de
groepen volledig vergelijkbaar waren na deze aanpassingen. Deze onduidelijkheid en
complexiteit roepen vragen op over de algehele vergelijkbaarheid van de onderzochte
groepen, wat de betrouwbaarheid van de resultaten in twijfel kan trekken.
Dan is er nog het opvallende verschil in beoordeling tussen het Global Advisory Committee
on Vaccine Safety van de WHO, zoals uiteengezet door Folb (2000), en de evaluatie door
Mulholland en Barreto (2001), die namens de WHO ter plaatse de opzet en
gegevensverzameling onderzochten. Folb leverde kritiek en wees op tekortkomingen, terwijl
Mulholland en Barreto de aanpak positief beoordeelden en vervolgonderzoek aanraadden.
Mijn persoonlijke instemming met de beoordeling van Mulholland en Barreto komt voort uit
hun diepgaander inzicht door de situatie in Guinea-Bissau ter plaatse te evalueren.
Daarnaast onderstreept de reactie van Aaby & Jensen (2001) op de kritiek van Folb hun
bereidheid tot samenwerking met de WHO, wat mijn vertrouwen in de betrouwbaarheid van
de studie vergroot. Bovendien wezen de auteurs op de consistentie van hun resultaten met
andere onderzoeken naar niet-specifieke effecten van vaccins en benadrukten zij de
dringende noodzaak voor vervolgonderzoek, met name in hoog risico gebieden (Garenne,
Leroy, Beau, & Sene, 1991). Deze samenloop van factoren weerlegt voor mij overtuigend het
eerdere oordeel van Folb.
In conclusie, ondanks de controversiële bevindingen en uiteenlopende standpunten van
experts, pleit ik voor het behouden van het artikel van Kristensen et al. in het British Medical
Journal. Het prospectieve cohortonderzoek heeft belangrijke inzichten opgeleverd over de
associatie tussen routine kindervaccinatie en zuigelingenoverleving in Guinea-Bissau.
Ondanks kritiek op mogelijke selectiebias en methodologische vraagstukken, bevestigen de
In reactie op de ophef rondom de publicatie van het onderzoek door Ines Kristensen, Peter
Aaby, en Henrik Jensen (2000), schrijf ik u deze brief om mijn advies te geven over de vraag
of deze publicatie moet worden teruggetrokken of behouden. Het betreffende onderzoek,
gericht op de associatie tussen routine kindervaccinatie en de overleving van zuigelingen in
Guinea-Bissau, heeft onmiskenbaar belangrijke bevindingen aan het licht gebracht. In dit
prospectieve cohortonderzoek werden 15.351 vrouwen en hun kinderen, geboren tussen
1990 en 1996, gevolgd tot een leeftijd van 5 jaar of overlijden of migratie. Elke 5 tot 7
maanden werden de moeders bezocht en de immuniteitsstatus van de kinderen werd
vastgesteld aan de hand van hun vaccinatiekaarten. Vervolgens werd de mortaliteitsratio
bepaald met behulp van een Cox-proportional-Hazard Model. Opvallend was de lagere
mortaliteitsratio onder kinderen die waren gevaccineerd met mazelen- en/of BCG-vaccins,
waarbij non-specifieke effecten een verklaring lijken te bieden. Echter, de opmerkelijk
hogere mortaliteitsratio bij kinderen die bij hun BCG-vaccinatie ook één dosis DTP-vaccin of
polio-vaccin ontvingen, in vergelijking met kinderen die enkel een BCG-vaccinatie kregen,
heeft geleid tot aanzienlijke onrust. Deze controversiële bevindingen vragen om zorgvuldige
overweging en verdere discussie binnen de wetenschappelijke gemeenschap.
Diverse experts reageren op het onderzoek met uiteenlopende standpunten. Shann (2000)
benadrukt de voorlopige aard van de bevindingen en pleit voor verder onderzoek, vooral in
regio's met hoge sterftecijfers. Hij roept op tot voorzichtigheid bij interpretatie en benadrukt
de noodzaak van gerandomiseerde proeven voor nieuwe vaccins in ontwikkelingslanden.
Daarentegen bekritiseert Fine (2000) het onderzoek en betwijfelt de validiteit en de
interpretatie van de resultaten, met specifieke aandacht voor de studieopzet en mogelijke
verstorende factoren voor het kunnen spreken over causaliteit en significantie. Aaby en
Jensen (2001) reageren op Fine en verdedigen het onderzoek, wijzend op dat de belangrijke
bevinding niet de significantie van de schattingen voor de afzonderlijke vaccins is, maar het
feit dat BCG-vaccin in combinatie met het DTP-vaccin tegenovergestelde effecten hadden op
de mortaliteit, met een sterke significantie van het verschil. Mulholland en Barreto (2001),
die het onderzoek namens de World Health Organization (WHO) beoordelen, beschouwen
de methoden als adequaat en benadrukken, net als Shann (2000), de noodzaak voor
vervolgonderzoek. In tegenstelling tot deze bevindingen bekritiseert het Global Advisory
Committee on Vaccine Safety van de WHO talrijke tekortkomingen in het onderzoek wijzend
naar bias (Folb, 2001). Aaby en Jensen (2001) weerleggen de kritiek op de methodologie,
benadrukken de consistentie met eerdere studies, en verwelkomen de toewijding van de
WHO aan verdere studies in hoogrisicopopulaties. Het aanhoudende debat over de
interpretatie en geldigheid van de resultaten benadrukt specifieke ethische overwegingen,
zoals de impact van de bevindingen op de vaccinatierichtlijnen en gezondheidszorg, en
onderstreept het belang van open discussie.
Ines Kristensen, Peter Aaby, en Henrik Jensen zijn verbonden aan het Bandim Health Project,
een betrouwbare non-profitorganisatie gevestigd in Guinea-Bissau, die gespecialiseerd is in
bevolkings- en vaccinatieonderzoek (Bandim Health Project, z.d.). Met 225 auteurs heeft
deze organisatie aanzienlijke bijdragen geleverd aan het vakgebied, waarbij ze 423 werken
hebben gepubliceerd en 12.149 citaten hebben ontvangen. Daarnaast staat het gekozen
, prospectieve cohortonderzoek bekend om zijn geschiktheid voor causaliteitsonderzoek
(Song & Chung, 2010). Bovendien getuigt de indrukwekkende steekproefomvang van 15.351
vrouwen en hun kinderen tussen 1990 en 1996 van het professionele en zorgvuldige
onderzoekskader dat door deze auteurs is toegepast. Dit benadrukt niet alleen de
betrouwbaarheid van de bevindingen, maar versterkt ook de geloofwaardigheid van de
gebruikte methodologie (Faber & Fonseca, 2014).
Desalniettemin suggereert het onderzoek dat gevaccineerde kinderen mogelijk minder
sterfte vertoonden door betere zorg en gunstige kenmerken, zoals hogere gewichten en
gezondere omgevingen (Kristensen, Aaby & Jensen, 2000). Dit kan duiden op een
selectiebias, indien hier niet volledig voor wordt gecorrigeerd. Een vergelijkbare selectiebias
komt naar voren bij de bespreking van BCG-vaccinatie, waar grotere en vermoedelijk
sterkere baby's eerder werden gevaccineerd dan kleinere en vermoedelijk zwakkere baby's
(Kristensen, Aaby & Jensen, 2000). Het betreft specifiek een "Survivor Treatment Selection
Bias" in deze studie, aangezien kinderen met een al betere overlevingskans meer kans
hebben om gevaccineerd te worden (Delgado-Rodríguez & Llorca, 2004). Dit kan leiden tot
een onterecht positieve associatie tussen vaccinatie en verbeterde overleving, omdat
vaccinatie vaker wordt toegediend aan kinderen die sowieso al een hogere overlevingskans
hadden. Deze selectieve benadering roept vragen op over de geldigheid van de conclusie dat
vaccinatie resulteert in verbeterde overleving. In het verlengde van deze kritiek bekritiseert
Fine (2000) de auteurs, omdat ze weliswaar hebben gecorrigeerd voor
"achtergrondfactoren", maar het blijft onduidelijk welke specifieke factoren zijn
meegenomen. Gezien de complexiteit van deze trends lijkt het onwaarschijnlijk dat de
groepen volledig vergelijkbaar waren na deze aanpassingen. Deze onduidelijkheid en
complexiteit roepen vragen op over de algehele vergelijkbaarheid van de onderzochte
groepen, wat de betrouwbaarheid van de resultaten in twijfel kan trekken.
Dan is er nog het opvallende verschil in beoordeling tussen het Global Advisory Committee
on Vaccine Safety van de WHO, zoals uiteengezet door Folb (2000), en de evaluatie door
Mulholland en Barreto (2001), die namens de WHO ter plaatse de opzet en
gegevensverzameling onderzochten. Folb leverde kritiek en wees op tekortkomingen, terwijl
Mulholland en Barreto de aanpak positief beoordeelden en vervolgonderzoek aanraadden.
Mijn persoonlijke instemming met de beoordeling van Mulholland en Barreto komt voort uit
hun diepgaander inzicht door de situatie in Guinea-Bissau ter plaatse te evalueren.
Daarnaast onderstreept de reactie van Aaby & Jensen (2001) op de kritiek van Folb hun
bereidheid tot samenwerking met de WHO, wat mijn vertrouwen in de betrouwbaarheid van
de studie vergroot. Bovendien wezen de auteurs op de consistentie van hun resultaten met
andere onderzoeken naar niet-specifieke effecten van vaccins en benadrukten zij de
dringende noodzaak voor vervolgonderzoek, met name in hoog risico gebieden (Garenne,
Leroy, Beau, & Sene, 1991). Deze samenloop van factoren weerlegt voor mij overtuigend het
eerdere oordeel van Folb.
In conclusie, ondanks de controversiële bevindingen en uiteenlopende standpunten van
experts, pleit ik voor het behouden van het artikel van Kristensen et al. in het British Medical
Journal. Het prospectieve cohortonderzoek heeft belangrijke inzichten opgeleverd over de
associatie tussen routine kindervaccinatie en zuigelingenoverleving in Guinea-Bissau.
Ondanks kritiek op mogelijke selectiebias en methodologische vraagstukken, bevestigen de
