Supersamenvatting
Minor Genetica in de Maatschappij
1
,Week 1 – Introductie
Een overzicht van chromosomen heet een karyogram. Van elk paar heb je er 1 van je moeder
en 1 van je vader gekregen.
In de mitose vermeerderen je cellen, waardoor je groeit. Ze verdubbelen, gaan op een rijtje
liggen en splitsen.
In de meiose worden bij elkaar horende chromosomen gesplitst. Je krijgt dochtercellen met 23
chromosomen. De dochtercellen van de eicel en zaadcel samen vormen een bevruchte cel.
In de derde fase van de meiose kan crossing-over plaatsvinden, waarbij homologe
chromosomen stukken uitwisselen, wat leidt tot diversiteit.
Vb. chromosoom 5 van de man en chromosoom 5 van de vrouw wisselen uit
Als niet-homologe chromosomen uitwisselen, is er een gebalanceerde translocatie
(reciproke translocatie). Bij het nageslacht kan dit voor problemen zorgen: partiële
monosomie of partiële trisomie.
Verschillende overervingspatronen:
1. Autosomaal recessief (homozygoot recessief = ziek)
► Bijvoorbeeld Cystic Fibrosis, waarvan 1 op de 30 personen drager is. De kans
dat de kinderen drager zijn is 2/3 (want niet ziek en niet homozygoot
dominant)
2. Autosomaal dominant (1 foutje = ziek)
► Bijvoorbeeld NeuroFibromatose type 1 (NF1), waarbij de oorzaak een
tumorsupressorgen is.
► Kan ook presymptomatisch getest worden, zoals bij borstkanker, wat 1 op de 9
vrouwen krijgt. vanaf 50 jaar wordt elke vrouw gescreend op BRCA1 en BRCA2
3. Co-dominant (even sterke allelen)
4. Mitochondrieel (via de moeder doorgegeven, stopt onder mannen)
5. X-linked (hangt samen met de X, recessief of dominant)
► Bijvoorbeeld Fragiele X-syndroom, waar de ziekte wordt veroorzaakt door een
repeat-expansie van het FMR1 gen (>200 repeats = ziek, 53-200 = premutatie)
► Recessief X-linked = 25% aangedaan (50% zoons ziek, 50% dochters draagster)
► Dominant X-linked = 50% aangedaan (2 gezond, 1 miskraam zoon, 1 dochter ziek)
Technieken voor DNA onderzoek:
1. Klassiek Karyogram
2. Polymerase Chain Reaction (PCR) primer van ongeveer 20 baseparen (zie je
geen microdeletie of microduplicatie mee en ook geen dopy number variants)
a. Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA) detectie
van duplicaties en deleties. (valt onder PCR)
b. Quantitative Fluorescent PCR (QF-PCR) bij chromosoom 13/18/21/X/Y
3. Sanger Sequencing sequence run (2 chromosomen tegelijk) door een gel
4. Single Nucleotide Polymorphism (SNP-array) hiermee kijk je naar
ongebalanceerde afwijkingen. De chromosomen van ouders komen soms niet overeen.
Je ziet normale patronen, maar ook deleties, duplicaties en ROH (homozygotie).
5. Next Generation Sequencing (NGS) hele genoom sequencen. Er zijn
verschillende opties:
a. Het gele genoom: alles, maar is erg kostbaar en veel info die je niet zocht
b. Het exoom: alle exonen
c. Targeted: stukje
2
, 6. FISH probe maken en fluorescerend label koppelen, als de DNA sequentie
gevonden wordt, bindt de probe en zie je kleur, anders niet (deletie)
Genetische aandoeningen zijn:
1. Chromosomaal
2. Mono-genetisch veroorzaakt door 1 afwijkend gen
3. Poly-genetisch/Multifacctorieel veroorzaakt door meerdere genen samen
4. Niet-genetisch/Onbekend
In het lab doen we:
1. Karyogrammen maken
2. SNP-arrays
3. Sanger Sequencing
4. Next Generation Sequencing
Ontdekkingen omtrent DNA op volgorde:
► Mitose en chromosomen (Flemming)
► Dominante en recessieve chromosomen (Mendel)
► Evenveel van vader als moeder geërfd (Galton)
► Hardy-Weinberg equilibrium om de kans ergens op te berekenen
► Genetic linkage & Crossing-over (Haldance)
► Rol van leeftijd moeder bij ontstaan van Downsyndroom
► Sikkelcelziekte is een autosomaal recessieve ziekte en dus erfelijk (Pauling)
► Barr-bodies in de kern van de cel ontdekt & seksechromosoom (Barr)
► X-chromosoom inactivatie (Lyon)
► Hele genoom James Watson gesequenced
► DNA heeft de structuur van een dubbele helix (Franklin)
► Genetische code is een triplex, met stapjes van 3 basen (Crick & Brenner)
► Genetische code gekraakt: DNA transcriptie RNA translatie eiwit
► Sanger sequencing ontwikkeld
► Polymerasekettingreactie (PCR) ontdekt: DNA openmaken, aanbouwen, etc. (Michael Smit)
► Stamcellen kweken
In het lichaam wordt DNA voor twee processen gesplitst:
1. Splitsen RNA maken eiwit maken
2. Splitsen DNA aanbouwen twee nieuwe cellen
NIPT: in het bloed van de moeder kijken of het embryonale DNA afwijkt. Dit DNA is
afkomstig van de placenta, dus moet als er verhoogd risico gevonden wordt nog wel
gecontroleerd worden met een vruchtwaterpunctie.
3
, Week 2 – Het Genoom van Dichtbij
DNA is een dubbele helix, opgerold om histonen en opgevouwen opgeslagen in de kern van
de cel.
Een gen bevat intronen en exonen. Het exon begint met ATG en eindigt met TGA. Bij
splicing worden de intronen tussen de exonen uit geknipt en vormen de aminozoren uit de
exonen samen een code voor het eiwit. Een intron loopt van GT tot AG. Tussen de twee G’s
wordt vaak gespliced.
Het leesraam voor het aflezen hangt af van waar de eerst methyonine gevonden wordt (AUG)
DNA varianten (en waarschijnlijkheid pathogeniteit):
1. Neutraal = klasse 1 (POL, <0.001) en klasse 2 (UV2, 0.001-0.049)
2. DNA varianten waarvan het effect niet duidelijk of niet bekend is = klasse 3 (UV3,
0.05 – 0.949)
3. Pathogeen = klasse 4 (UV4, 0.95-0.99) en klasse 5 (MUT, >0.99). Dat kunnen zijn:
Deletie = stukje weg
Nonsense = triplex veranderd naar stopcodon (op eerdere plek)
Frameshift = deletie/insertie (alles verschuift 1 letter)
Missense = 1 letter veranderd, 1 ander aminozuur
Klassie 3, 4 en 5 worden postnataal gerapporteerd. Bij prenataal is dit lastiger, omdat de
keuze voor wel of geen abortus hieraan vastzit.
Mozaïek = een patiënt heeft op sommige plekken in de huid of in het bloed afwijkende cellen
en op andere plekken niet. Dat komt doordat de mutatie pas later is opgetreden in 1 cel, dus
alleen dochtercellen van die ene cel hebben de mutatie.
Cytogenetica is onder te verdelen in:
1. Constitutionele afwijkingen
a. Cytogenetica (screenend onderzoek)
i. Prenatale cytogenetica (vruchtwater & vlokken – diagnose voor
geboorte)
1. Afwijkend echobeeld
2. Verhoogd risico op chromosoomafwijkingen (eerste trimester
screening <1:200, afwijkende NIPT, dragerschromosoomafwijking,
voorgaand kind met chromosoomafwijking)
ii. Postnatale cytogenetica (bloed & weefsel – diagnose na geboorte)
1. Herhaalde miskramen, aangeboren afwijkingen, verstandelijke
beperking, Downsyndroom, vruchtbaarheidsproblemen, verhoogd
risico op chromosoomafwijking
2. Verkregen afwijkingen
a. Cytogenetica
i. Tumorcytogenetica (beenmerg & tumorweefsel – diagnose van
leukemie of tumor)
1. Acute leukemie, chronische leukemie, overige hemotologische
maligniteiten
Prenatale cytogenetica
1. Invasieve tests: specifiek kijken naar chromosoomafwijkingen, maar hoog miskraamrisico
a. Vruchtwaterpunctie
b. Vlokkentest
2. Non-invasieve tests: risico op trisomie 13/18/21 identificeren, lager miskraamrisico,
maar moet wel gecontroleerd bij verhoogde kans
a. NIPT – nekplooimeting, maternale leeftijd, maternale serumconcentraties
4
Minor Genetica in de Maatschappij
1
,Week 1 – Introductie
Een overzicht van chromosomen heet een karyogram. Van elk paar heb je er 1 van je moeder
en 1 van je vader gekregen.
In de mitose vermeerderen je cellen, waardoor je groeit. Ze verdubbelen, gaan op een rijtje
liggen en splitsen.
In de meiose worden bij elkaar horende chromosomen gesplitst. Je krijgt dochtercellen met 23
chromosomen. De dochtercellen van de eicel en zaadcel samen vormen een bevruchte cel.
In de derde fase van de meiose kan crossing-over plaatsvinden, waarbij homologe
chromosomen stukken uitwisselen, wat leidt tot diversiteit.
Vb. chromosoom 5 van de man en chromosoom 5 van de vrouw wisselen uit
Als niet-homologe chromosomen uitwisselen, is er een gebalanceerde translocatie
(reciproke translocatie). Bij het nageslacht kan dit voor problemen zorgen: partiële
monosomie of partiële trisomie.
Verschillende overervingspatronen:
1. Autosomaal recessief (homozygoot recessief = ziek)
► Bijvoorbeeld Cystic Fibrosis, waarvan 1 op de 30 personen drager is. De kans
dat de kinderen drager zijn is 2/3 (want niet ziek en niet homozygoot
dominant)
2. Autosomaal dominant (1 foutje = ziek)
► Bijvoorbeeld NeuroFibromatose type 1 (NF1), waarbij de oorzaak een
tumorsupressorgen is.
► Kan ook presymptomatisch getest worden, zoals bij borstkanker, wat 1 op de 9
vrouwen krijgt. vanaf 50 jaar wordt elke vrouw gescreend op BRCA1 en BRCA2
3. Co-dominant (even sterke allelen)
4. Mitochondrieel (via de moeder doorgegeven, stopt onder mannen)
5. X-linked (hangt samen met de X, recessief of dominant)
► Bijvoorbeeld Fragiele X-syndroom, waar de ziekte wordt veroorzaakt door een
repeat-expansie van het FMR1 gen (>200 repeats = ziek, 53-200 = premutatie)
► Recessief X-linked = 25% aangedaan (50% zoons ziek, 50% dochters draagster)
► Dominant X-linked = 50% aangedaan (2 gezond, 1 miskraam zoon, 1 dochter ziek)
Technieken voor DNA onderzoek:
1. Klassiek Karyogram
2. Polymerase Chain Reaction (PCR) primer van ongeveer 20 baseparen (zie je
geen microdeletie of microduplicatie mee en ook geen dopy number variants)
a. Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA) detectie
van duplicaties en deleties. (valt onder PCR)
b. Quantitative Fluorescent PCR (QF-PCR) bij chromosoom 13/18/21/X/Y
3. Sanger Sequencing sequence run (2 chromosomen tegelijk) door een gel
4. Single Nucleotide Polymorphism (SNP-array) hiermee kijk je naar
ongebalanceerde afwijkingen. De chromosomen van ouders komen soms niet overeen.
Je ziet normale patronen, maar ook deleties, duplicaties en ROH (homozygotie).
5. Next Generation Sequencing (NGS) hele genoom sequencen. Er zijn
verschillende opties:
a. Het gele genoom: alles, maar is erg kostbaar en veel info die je niet zocht
b. Het exoom: alle exonen
c. Targeted: stukje
2
, 6. FISH probe maken en fluorescerend label koppelen, als de DNA sequentie
gevonden wordt, bindt de probe en zie je kleur, anders niet (deletie)
Genetische aandoeningen zijn:
1. Chromosomaal
2. Mono-genetisch veroorzaakt door 1 afwijkend gen
3. Poly-genetisch/Multifacctorieel veroorzaakt door meerdere genen samen
4. Niet-genetisch/Onbekend
In het lab doen we:
1. Karyogrammen maken
2. SNP-arrays
3. Sanger Sequencing
4. Next Generation Sequencing
Ontdekkingen omtrent DNA op volgorde:
► Mitose en chromosomen (Flemming)
► Dominante en recessieve chromosomen (Mendel)
► Evenveel van vader als moeder geërfd (Galton)
► Hardy-Weinberg equilibrium om de kans ergens op te berekenen
► Genetic linkage & Crossing-over (Haldance)
► Rol van leeftijd moeder bij ontstaan van Downsyndroom
► Sikkelcelziekte is een autosomaal recessieve ziekte en dus erfelijk (Pauling)
► Barr-bodies in de kern van de cel ontdekt & seksechromosoom (Barr)
► X-chromosoom inactivatie (Lyon)
► Hele genoom James Watson gesequenced
► DNA heeft de structuur van een dubbele helix (Franklin)
► Genetische code is een triplex, met stapjes van 3 basen (Crick & Brenner)
► Genetische code gekraakt: DNA transcriptie RNA translatie eiwit
► Sanger sequencing ontwikkeld
► Polymerasekettingreactie (PCR) ontdekt: DNA openmaken, aanbouwen, etc. (Michael Smit)
► Stamcellen kweken
In het lichaam wordt DNA voor twee processen gesplitst:
1. Splitsen RNA maken eiwit maken
2. Splitsen DNA aanbouwen twee nieuwe cellen
NIPT: in het bloed van de moeder kijken of het embryonale DNA afwijkt. Dit DNA is
afkomstig van de placenta, dus moet als er verhoogd risico gevonden wordt nog wel
gecontroleerd worden met een vruchtwaterpunctie.
3
, Week 2 – Het Genoom van Dichtbij
DNA is een dubbele helix, opgerold om histonen en opgevouwen opgeslagen in de kern van
de cel.
Een gen bevat intronen en exonen. Het exon begint met ATG en eindigt met TGA. Bij
splicing worden de intronen tussen de exonen uit geknipt en vormen de aminozoren uit de
exonen samen een code voor het eiwit. Een intron loopt van GT tot AG. Tussen de twee G’s
wordt vaak gespliced.
Het leesraam voor het aflezen hangt af van waar de eerst methyonine gevonden wordt (AUG)
DNA varianten (en waarschijnlijkheid pathogeniteit):
1. Neutraal = klasse 1 (POL, <0.001) en klasse 2 (UV2, 0.001-0.049)
2. DNA varianten waarvan het effect niet duidelijk of niet bekend is = klasse 3 (UV3,
0.05 – 0.949)
3. Pathogeen = klasse 4 (UV4, 0.95-0.99) en klasse 5 (MUT, >0.99). Dat kunnen zijn:
Deletie = stukje weg
Nonsense = triplex veranderd naar stopcodon (op eerdere plek)
Frameshift = deletie/insertie (alles verschuift 1 letter)
Missense = 1 letter veranderd, 1 ander aminozuur
Klassie 3, 4 en 5 worden postnataal gerapporteerd. Bij prenataal is dit lastiger, omdat de
keuze voor wel of geen abortus hieraan vastzit.
Mozaïek = een patiënt heeft op sommige plekken in de huid of in het bloed afwijkende cellen
en op andere plekken niet. Dat komt doordat de mutatie pas later is opgetreden in 1 cel, dus
alleen dochtercellen van die ene cel hebben de mutatie.
Cytogenetica is onder te verdelen in:
1. Constitutionele afwijkingen
a. Cytogenetica (screenend onderzoek)
i. Prenatale cytogenetica (vruchtwater & vlokken – diagnose voor
geboorte)
1. Afwijkend echobeeld
2. Verhoogd risico op chromosoomafwijkingen (eerste trimester
screening <1:200, afwijkende NIPT, dragerschromosoomafwijking,
voorgaand kind met chromosoomafwijking)
ii. Postnatale cytogenetica (bloed & weefsel – diagnose na geboorte)
1. Herhaalde miskramen, aangeboren afwijkingen, verstandelijke
beperking, Downsyndroom, vruchtbaarheidsproblemen, verhoogd
risico op chromosoomafwijking
2. Verkregen afwijkingen
a. Cytogenetica
i. Tumorcytogenetica (beenmerg & tumorweefsel – diagnose van
leukemie of tumor)
1. Acute leukemie, chronische leukemie, overige hemotologische
maligniteiten
Prenatale cytogenetica
1. Invasieve tests: specifiek kijken naar chromosoomafwijkingen, maar hoog miskraamrisico
a. Vruchtwaterpunctie
b. Vlokkentest
2. Non-invasieve tests: risico op trisomie 13/18/21 identificeren, lager miskraamrisico,
maar moet wel gecontroleerd bij verhoogde kans
a. NIPT – nekplooimeting, maternale leeftijd, maternale serumconcentraties
4
