Hoofdstuk 7 Vetzuur- en cholesterolsynthese
https://www.youtube.com/watch?v=9fxzKp4DxTU vanaf 3:40
1. Inleiding
Twee elementen nodig voor opbouw vetzuren en cholesterol:
1) Geactiveerde bouwstenen (Malonyl-CoA en IPPP isopentenylpyrofosfaat)
2) NADPH als reducerend vermogen, geleverd door pentosefosfaatweg + werking malic enzym
Acetyl-CoA nodig als vertrekpunt. Dit kost ATP. Synthese van vetzuren en cholesterol is:
1) Polymerisatie geactiveerde bouwstenen
2) Reductie van NADPH
Dit gebeurt in cytoplasma, mitochondriën en ER.
Acetyl-CoA → gecarboxyleerd → Malonyl-CoA (door acetylCoA-carboxylase ACC)
Malonyl-CoA → verbruikt door vetzuursynthese (door vetzuursynthase = megasynthase)
Regeling van synthese door malonyl-CoA (= allosterische remmer van vetzuuroxidatie) en door
Acetyl-CoA dat gecondenseerd wordt tot HMG-CoA (dit kan gereduceerd worden tot mevalonaat
door HMG-CoA reductase). Hier kunnen medicijnen op inwerken.
2. Vetzuursynthese
a. Inleiding
Functie vetzuren:
- Lipidendubbellaag (verestering aan glycerol / sfingosine)
Worden voortdurend vervangen/bijgemaakt
- Basis voor prostaglandinen, leukotriënen, plasmalogenen
- Opslag als triglyceriden (energie), vetdruppeltjes in vetcellen
Er is een regelmechanisme door malonyl-CoA = allosterische inhibitor van vetzuuroxidatie.
Aanmaak gebeurt in 2 (algemene) stappen:
1. Gemaakt als palmitaat (C16 verzadigd) door vetzuursynthase
2. Elongatie / desaturatie (cis-dubbele bindingen) in SER
b. Vetzuursynthese vs bèta-oxidatie
Niet het omgekeerde! Er zijn gescheiden enzymsystemen en in gescheiden celcompartimenten.
→ Voordeel: reciproke regeling. Dit is nodig zodat er geen onnodige energie verloren gaat.
Bèta oxidatie Vetzuursynthese
Mitochondriale matrix Cytoplasma en SER
Losse enzymen, losse genen Megasynthase, genen samen
Metabolieten diffunderen in matrix Keten is gekoppeld aan enzym
FADH2, NADH vorming NADPH verbruik
Lange en korte ketens Stopt bij palmitaat, niet langer
c. 3 fasen van vetzuursynthese
Vetzuren kunnen gemaakt worden vanuit glucose via glycolyse en oxidatieve decarboxylering →
acetyl-CoA. ATP wordt geleverd (oxidatieve decarboxylering) en reducerend vermogen is nodig door
hexosemonofosfaatshunt (pentosefosfaatweg) en via pyruvaat-citraat shuttle.
1) Acetyl-CoA moet geactiveerd worden tot malonyl-CoA in een fluxgenererend proces.
Malonyl-CoA is fluxcontrole van vetzuursynthese en vetzuuroxidatie.
2) Geactiveerde bouwsteen wordt omgezet tot palmitaat door repetitieve condensatie van
acetyleenheden op groeiende keten, en reductie van bèta-C-atoom
3) Waaier van vetzuren door elongatie of desaturatie.
, FASE 1: actieve bouwsteen in cytoplasma
1 Export van acetyl-CoA naar cytoplasma
Er moet genoeg geactiveerde bouwsteen in het cytoplasma zijn. Oxidatieve decarboxylatie is in
mitochondriale matrix → transport nodig → citraat-pyruvaat-shuttle.
1) Citraat wordt gevormd (acetyl-CoA + oxaloacetaat)
Citraat diffundeert via citraattransporter naar cytoplasma
ATP-citraatcyclase ACLY splitst terug in acetyl-CoA en oxaloacetaat
2) Reconversie tot oxaloacetaat in mitochondriale matrix via een omweg:
• Reductie van oxaloacetaat tot malaat via malaatdehydrogenase MDH1
• Oxidatieve decarboxylering van malaat tot pyruvaat via malic enzyme ME1
• Pyruvaat naar mitochondriale matrix
• Pyruvaat naar oxaloacetaat via pyruvaatcarboxylase PC
Doel: Acetyl-CoA kom in het cytoplasma en NADH wordt NADPH (2ATP nodig/ Acetyl-CoA)
2 Activering van de bouwsteen
Acetyl-CoA-carboxylase katalyseert de ATP-afhankelijke carboxylatie van acetyl-CoA naar malonyl-
CoA, met biotine als co-enzym. Gecodeerd door ACACA en ACACB. Dit is een fluxgenererende stap →
onderhevig aan allosterische en fosforyleringsafhankelijke metabole fluxcontrole.
- Fosforylering: PKA fosforyleert en inactiveert enzym (bij stijging AMP, gedaalde energy
charge, want vetzuursynthese kost veel energie). Proteïnefosfatase 2A zorgt voor
defosforylering. Geactiveerd door insuline, geremd door adrenaline.
- Allosterisch: activerend citraat doet ACAC-monomeren polymeriseren. Hoog cytoplasmatisch
citraatgehalte is bij gestegen citraat-pyruvaatschuttle systeem.
https://www.youtube.com/watch?v=9fxzKp4DxTU vanaf 3:40
1. Inleiding
Twee elementen nodig voor opbouw vetzuren en cholesterol:
1) Geactiveerde bouwstenen (Malonyl-CoA en IPPP isopentenylpyrofosfaat)
2) NADPH als reducerend vermogen, geleverd door pentosefosfaatweg + werking malic enzym
Acetyl-CoA nodig als vertrekpunt. Dit kost ATP. Synthese van vetzuren en cholesterol is:
1) Polymerisatie geactiveerde bouwstenen
2) Reductie van NADPH
Dit gebeurt in cytoplasma, mitochondriën en ER.
Acetyl-CoA → gecarboxyleerd → Malonyl-CoA (door acetylCoA-carboxylase ACC)
Malonyl-CoA → verbruikt door vetzuursynthese (door vetzuursynthase = megasynthase)
Regeling van synthese door malonyl-CoA (= allosterische remmer van vetzuuroxidatie) en door
Acetyl-CoA dat gecondenseerd wordt tot HMG-CoA (dit kan gereduceerd worden tot mevalonaat
door HMG-CoA reductase). Hier kunnen medicijnen op inwerken.
2. Vetzuursynthese
a. Inleiding
Functie vetzuren:
- Lipidendubbellaag (verestering aan glycerol / sfingosine)
Worden voortdurend vervangen/bijgemaakt
- Basis voor prostaglandinen, leukotriënen, plasmalogenen
- Opslag als triglyceriden (energie), vetdruppeltjes in vetcellen
Er is een regelmechanisme door malonyl-CoA = allosterische inhibitor van vetzuuroxidatie.
Aanmaak gebeurt in 2 (algemene) stappen:
1. Gemaakt als palmitaat (C16 verzadigd) door vetzuursynthase
2. Elongatie / desaturatie (cis-dubbele bindingen) in SER
b. Vetzuursynthese vs bèta-oxidatie
Niet het omgekeerde! Er zijn gescheiden enzymsystemen en in gescheiden celcompartimenten.
→ Voordeel: reciproke regeling. Dit is nodig zodat er geen onnodige energie verloren gaat.
Bèta oxidatie Vetzuursynthese
Mitochondriale matrix Cytoplasma en SER
Losse enzymen, losse genen Megasynthase, genen samen
Metabolieten diffunderen in matrix Keten is gekoppeld aan enzym
FADH2, NADH vorming NADPH verbruik
Lange en korte ketens Stopt bij palmitaat, niet langer
c. 3 fasen van vetzuursynthese
Vetzuren kunnen gemaakt worden vanuit glucose via glycolyse en oxidatieve decarboxylering →
acetyl-CoA. ATP wordt geleverd (oxidatieve decarboxylering) en reducerend vermogen is nodig door
hexosemonofosfaatshunt (pentosefosfaatweg) en via pyruvaat-citraat shuttle.
1) Acetyl-CoA moet geactiveerd worden tot malonyl-CoA in een fluxgenererend proces.
Malonyl-CoA is fluxcontrole van vetzuursynthese en vetzuuroxidatie.
2) Geactiveerde bouwsteen wordt omgezet tot palmitaat door repetitieve condensatie van
acetyleenheden op groeiende keten, en reductie van bèta-C-atoom
3) Waaier van vetzuren door elongatie of desaturatie.
, FASE 1: actieve bouwsteen in cytoplasma
1 Export van acetyl-CoA naar cytoplasma
Er moet genoeg geactiveerde bouwsteen in het cytoplasma zijn. Oxidatieve decarboxylatie is in
mitochondriale matrix → transport nodig → citraat-pyruvaat-shuttle.
1) Citraat wordt gevormd (acetyl-CoA + oxaloacetaat)
Citraat diffundeert via citraattransporter naar cytoplasma
ATP-citraatcyclase ACLY splitst terug in acetyl-CoA en oxaloacetaat
2) Reconversie tot oxaloacetaat in mitochondriale matrix via een omweg:
• Reductie van oxaloacetaat tot malaat via malaatdehydrogenase MDH1
• Oxidatieve decarboxylering van malaat tot pyruvaat via malic enzyme ME1
• Pyruvaat naar mitochondriale matrix
• Pyruvaat naar oxaloacetaat via pyruvaatcarboxylase PC
Doel: Acetyl-CoA kom in het cytoplasma en NADH wordt NADPH (2ATP nodig/ Acetyl-CoA)
2 Activering van de bouwsteen
Acetyl-CoA-carboxylase katalyseert de ATP-afhankelijke carboxylatie van acetyl-CoA naar malonyl-
CoA, met biotine als co-enzym. Gecodeerd door ACACA en ACACB. Dit is een fluxgenererende stap →
onderhevig aan allosterische en fosforyleringsafhankelijke metabole fluxcontrole.
- Fosforylering: PKA fosforyleert en inactiveert enzym (bij stijging AMP, gedaalde energy
charge, want vetzuursynthese kost veel energie). Proteïnefosfatase 2A zorgt voor
defosforylering. Geactiveerd door insuline, geremd door adrenaline.
- Allosterisch: activerend citraat doet ACAC-monomeren polymeriseren. Hoog cytoplasmatisch
citraatgehalte is bij gestegen citraat-pyruvaatschuttle systeem.
