Systeembiologie - VO's

KT1105 Systeembiologie - VO aantekeningen
Week 1.3
VO.5 Syndroom van Werner

Behandeling
 Geen behandeling, wel een aantal jaarlijkse controles:
o Diabetes type 2
o Lipidenprofiel (bv cholesterol)
o Kanker
o Huidproblemen
o Oogonderzoek voor staar
o Hart- en vaatziekten

Wat is het werner syndroom?
 Erfelijke verouderingsziekte die zorgt voor vroege veroudering
 Symptomen vanaf 30e levensjaar
 Ongeneeslijk  sterfte meestal voor 55e levensjaar aan kanker of hart- en
vaatziekten
 Ziekte ontwikkelt zich niet in alle weefsels, hangt af van welk gen precies is
aangedaan

Wie krijgt het Werner syndroom?
 Het is een zeldzame ziekte, ongeveer 1 : 20.000 tot 1 : 100.000 in Japan en <
1 : 1.000.000 in de rest van de wereld
 Door het founder effect komt het syndroom vaker voor in Japan en Sardinië
 Erferlijke ziekte: autosomaal recessief
 Ziekte ontstaat door kiembaanmutatie in het WRN-gen, aanwezig in alle
lichaamscellen

Symptomen:
 Cardinal signs:
o Bilateraal staar
o Karakteristieke dermatologische pathologie: strakke huid, pigment
veranderingen, zweervorming, vooral rond de achillespees
o Vogel gezicht
o Korte lichaamslengte
o Bloedverwantschap van de ouders
o Grijs/dun haar
 Additionele kenmerken:
o Diabetes, kanker, osteoperosis, etherosclerosis
o Gehoorverlies, strakke huid
o Hypogonadisme (verminderde vruchtbaarheid)
o Soft tussue cacification
o Mesenchymale neoplasma’s
o Stem veranderingen

, o Spier -en gewrichtsproblemen
o Platvoeten

Diagnose en technieken
 In 1994 werden klinische diagnostische criteria vastgesteld
o Definitief: alle cardinal signs + 2 additionele eigenschappen
o Waarschijnlijk: de eerste 3 cardinal signs + 2 additionele
eigenschappen
o Mogelijk: staar of huidklachten + 4 additionele eigenschappen
o Uitgesloten: als symptomen al ontstaan vóór de pubertijd, m.u.v.
lichaamslengte
 Moleculaire diagnose:
o Patiënten met het Werner syndroom hebben een mutatie in het WRN-
gen en deze kan op de volgende drie manieren worden gevonden:
1. Detectie van het eiwit via de Western Blot methode
2. Detectie van mRNA via rt-PCR
3. Detectie van de mutatie via gen sequencing

Het WRN-gen
 Mutaties in dit gen kunnen op verschillende plaatsen aanwezig zijn 
verschillende fenotypes
 Het gen ligt op chromosoom 8
 Endonuclease: DNA knippen in het midden
 Exonuclease: nucleotide aan de buitenkant afknippen
 WRN codeert onder andere voor RecQ helicase, waardoor mutaties in dit gen
zorgen voor verstoring van het behoud van telomeren en het goed reguleren
van de DNA-replicatie
 Telomeer beschermt chromosomen tegen veroudering en wordt bij iedere
verdubbeling iets korter, komt door de RNA-primer.
o Telomerase heeft zelf RNA-primer en probeert zo de telomeer lengte
stabiel te houden
o WRN-gen kan een hobbel in het DNA oplossen, zodat het telomeer
behouden blijft

10 hallmarks of aging
1. DNA schade
2. Nutrient sensing
3. Telomeer korter
4. Veranderde celcommunicatie
5. Scenescene
6. Epigenetische verandering
7. Proteostasis
8. Stamcel uitputting
9. Autophagie
10.mitochondrien

Consequeties
 DNA-replicatie en DNA herstel worden verstoord door mutaties in het WRN-
gen

,Progeria syndromen
 Het syndroom van Werner valt hier onder
 Progeria is een verzamelnaam voor syndromen die zorgen voor vroegtijdige
veroudering
 Mutaties in de kiembaan
 Mutaties in genen die belangrijk zijn voor DNA-repair
 Hutchinson-Gilford: vorm van de celkern verandert

Werner syndroom VS Hutchinson Gilford syndroom
 Eerste verschijnselen pas tussen het 20e en 30e levensjaar – in het eerste
levensjaar
 Autosomaal recessief – autosomaal dominant
 1 op de 1 miljoen – 1 op de 4-8 miljoen
 Levensverwachting 50 jaar – 13 jaar
 Chromosoom 8 – chromosoom 1
 WRN-gen – Laminen gen

, VO.6 Peutz-Jeghers syndroom

Wat is het?
 Familiaire adenomateuze polyposis
 Meerde goedaardige poliepen, over het gehele lichaam
 Pigmentvlekken, vooral in en rond de mond
 Verhoogde kans op colorectaal-, cervicaal-, eierstok-, borst- en longkanker

Symptomen
 Subcutane hyperpigmentaties: hyperpigmentatie van “basal cells” en
hyperplasie van melanocyten
 Poliepen/hamartomen
o Goedaardige malformatie
o Vaakst gevonden in de dunne darm
o Kern van vertakt spierweefsel in de darmen
o Zorgen voor buikpijn, bloedverlies, darminvaginatie (vroeger
belangrijkste doodsoorzaak)




 Verhoogde kans op kanker
o Vooral in het maag-darmkanaal
o Vrouwen hebben hier een grotere kans op, omdat er meer plekken zijn
waar het kan ontstaan (bv eierstokken ( vervroegde puberteit) en
baarmoeder)

Diagnose
 Bloedonderzoek: mutatie in LKB1 gen
 Klinische eigenschappen
o Subcutane hyperpigmentatie: melanocyten delen te veel
o Hamartoma: lichamelijk defect, goedaardige malformatie dat wordt
veroorzaakt door verstoorde ontwikkeling van het weefsel
 Veroorzaakt door andere mutaties dan bij “gewone” dikke
darmkanker
 Gastroscopie
 Coloscopie
 Dubbelballon endoscopie
 Enteroclyse
 MRI-scan
o Grote magneet