ALLE Colleges Toxicologie (Infectieziekten & Toxicologie, AB_1170, GZW - VU)

Hoorcolleges Toxicologie
Hoorcollege 1: Introductie Toxicologie
Toxicologie  kennis van dierlijke gifstoffen en plantenextracten voor jacht, oorlog en moord
toxicum = pijlgif (latijn)
- Welke stoffen zijn giftig?
- Hoe wordt de mens blootgesteld?
- Hoe werkt een giftige stof?
- Hoe zijn risico’s te vermijden?

> Voorbeelden van giftige stoffen:
- Geneesmiddelen (bijv. thalidomide, paracetamol..)
- Industriechemicaliën (bijv. benzeen (tussenproduct industrie))
- Oplosmiddelen (bijv. petroleumeter)
- Bestrijdingsmiddelen (ziekten en plagen in landbouw bestrijden)
- Additieven (bijv. kleurstoffen, PFAS)
- Stoffen uit de natuur (tetrodotoxine, Paddo’s)

> Intentionele vergiftigingen (bewuste blootstelling)
- Chemische oorlogvoering (bijv. mosterdgas)
- Verslavingen (bijv. heroïne, cocaïne, XTC)
- Zelfmoord en moord:
 Geneesmiddelen (bijv. paracetamol)
 Bestrijdingsmiddelen (bijv. paraquat)
 Giftige metalen (bijv. arsenicum, lood)
 Natuurproducten (bijv. ricine)  politieke moord (londense paraplumoord)  via pijltje uit
paraplu spuit ingediend  werking op maag-darm stelsel

Voorbeeld: Novitsjok; vergiftiging aleksej navalny
werkte in op synaptische acetylcholine esterase  prikkelgeleiding gaat niet meer goed  spasmen
 sterfte

> Paracelsus: alle stoffen zijn giftig, maar de dosis bepaalt
hoe ziek je er van wordt
 basis voor dosis-effect relatie

* LD50: L = lethaal, D = Dosis
mediane letale dosis/concentratie = hoeveelheid die nodig is
om van een groep proefdieren de helft te laten overlijden
binnen een bepaalde periode
* ED50/EC50: Dosis/concentratie die 50% effect geeft, E =
effect
* NOEC = no observed effect concentratie
* NEL = no effect level
Duidelijk aangeven welke parameter is gemeten + Hoelang heeft blootstelling geduurd?
Eenheden verschillen:

,-LD50, ED50 = dosis in mg/kg lichaamsgewicht (oraal/dermaal)
- LC50 =, EC50, NOEC, LOEC = concentratie in medium




Dosis en concentratie zijn 2 begrippen die verschillende eenheden bevatten

Deze eindpunten geven maat voor giftigheid
 Daarmee vergelijking mogelijk van toxische potentie (hoe giftig is een stof?)
 Hoe giftig is een stof?
 Welke stof is het meest giftig?
 Hoe lager de waarde, hoe giftiger de stof  hoe minder je nodig hebt om effect te bereiken




Terminologie voor toxische effecten:
- Acuut: Snelwerkend
- Chronisch: effect na lange tijd
- Hepatotoxisch: werkt op de lever
- Nefrotoxisch: werkt op de nier
- Neurotoxisch: werkt op het zenuwstelsel
- Allergeen: veroorzaakt allergieën
- Teratogeen: afwijkingen aan de vrucht
- Mutageen: veranderingen in het DNA

Hoe bepalen we de toxiciteit?
In vivo toxiciteitstesten met zoogdieren:
- Acuut (oraal, dermaal, inhalatie) test: 1 malige dosis  overleving (LD50)
- Mutageniteit (Ames test; bacteriën)
- Huid sensitisatie
- Huid en oog-irritatie

,- 90-dagen toxiciteitstest (oraal): overleving, biochemische eindpunten (NOEC/NOAEL)
- 2-jaar dieetstudie: carcinogeniteit etc.
Liever langdurige studie dan acute studie

Voorbeeld:
Softenon-baby: zeer ernstige geboorteafwijkingen door gebruik van teratogeen slaapmiddel
(thalidomide) tijdens zwangerschap
 Effecten van thalidomide tussen dag 20-36 na conceptie
Gevoeligheidsvenster in ontwikkeling:
 Afwijkingen specifiek afhankelijk van moment van blootstelling

> Risicobeoordeling:
bevat 2 poten;
1. Blootstelling (wat is de dosis dat mensen binnenkrijgen) = PEC = predicted environmental
concentration
2. Hoe giftig is de stof?  Hazard
Geen-effect-niveau PNEC = predicted no effect
concentration
Veiligheidsmarge: tussen blootstellingconcentratie
in het milieu (PEC) en geen-effect-niveau (PNEC)
PEC boven PNEC?  Probleem/Risico
De dosis bepaalt het risico




> Normering van risico’s
Maximaal toelaatbaar risiconiveau (MTR): sterfkans per jaar – 1 op de 10.000.000
Verwaarloosbaar risico (VR): sterftekans per jaar – 1 op 100.000.000



> Toxicologie als vakgebied
1. Milieutoxicologie: effecten van stoffen in het milieu (bodem, water, lucht,
voeding) op mens
2. Ecotoxicologie: effecten van stoffen op het milieu (planten, dieren, micro-
organismen, ecosystemen)

> Conclusie:
- (Potentieel) toxische stoffen alom aanwezig  grote behoefte aan toxicologische kennis
- Kennis over (natuurlijk) toxines al heel oud
- Moderne toxicologie: paracelsus <-> dosis-effect
- Toxicologie: effecten op menselijke gezondheid
- Ecotoxicologie: effecten op milieu/ecosysteem
- Blootstelling-effect vergelijking is basis voor toxicologische risicobeoordeling

, Hoorcollege 2: Stofeigenschappen en zware metalen
- Risico voor de mens van een stof hangt af van toxiciteit (hazard) + blootstelling
- Lotgevallen in milieu kunnen complex zijn
- Vorm waarin stof de mens bereikt kan verschillen van die waarin hij werd uitgestoten
- Houd rekening met accumulatie in voedselketen
- Houd rekening met voedselkeuze en andere gedragingen specifiek voor bepaalde groepen

Plaatje routes milieu:




Hoe verdeelt een stof zich over de milieu-compartimenten?
 Partitie- of verdelingscoëfficiënten:
geven verhouding van concentraties van stof in 2 media, bijv. lucht-
water of water-bodem
geven beeld van verspreiding van stoffen in het milieu  Zijn dus
belangrijk voor bepalen blootstelling
bijv. een stof wat heel goed oplosbaar is in water zal zich makkelijker
verspreiden

- Henry-constante (water- lucht)
 vluchtigheid
- Octanol (model voor vet/vetbindendheid) – water – verdelingscoëfficiënt (water-vet)
 lipofiliteit
- Zuurdissociatieconstante (zuur-H+)
afsplitsen van H+ of OH-
- Sorptiecoëfficiënt
hechting aan bodem of aan voedsel