Inhoudsopgave
H18: CELCYCLUSCONTROLE - MITOSE - CELDOOD........................................................................... 1
1. Overzicht van de celcyclus............................................................................................................................... 1
1.1. De eukaryote celcyclus telt vier fasen................................................................................................ 1
1.2. Controlepunten in de celcyclus controleren de belangrijkste processen in de celcyclus.
2
2. Het celcyclus controlesysteem..................................................................................................................... 2
2.1. Het celcyclus controle systeem steunt op cyclin-afhankelijke kinasen (Cdks).................. 2
2.2. Verschillende cycline-Cdk complexen regelen verschillende stappen in de celcyclus..4
2.3. De activiteit van de Cdks wordt stopgezet door cyclineafbraak............................................5
2.4. De activiteit van Cyclin-Cdk complexen hangt af van fosforylatie en defosforylatie... 6
2.5. Cyclin-Cdk complexen kunnen geblokkeerd worden door Cdk inhibitor eiwitten.......... 7
2.6. De celcyclus kan onderbroken worden door Cdk inhibitie op verschillende
controlepunten................................................................................................................................................ 7
3. G1 Fase..................................................................................................................................................................8
3.1. Cdks worden stabiel geïnactiveerd in G1.........................................................................................8
3.2. Mitogenen promoten de productie van cyclines die de celdeling stimuleren...................8
3.3. DNA beschadiging kan de G1 transitie stoppen...........................................................................9
3.4. Cellen kunnen de deling voor lange tijd uitstellen in een gespecialiseerde niet-delings
toestand........................................................................................................................................................... 10
4. S Fase...................................................................................................................................................................10
4.1. S-Cdk triggert DNA replicatie en voorkomt her-replicatie..................................................... 10
4.2. Cohesines binden de twee zusterchromatiden samen in elk gerepliceerd
chromosoom....................................................................................................................................................11
4.3. Onvolledige DNA replicatie kan de celcyclus onderbreken in G2........................................ 12
5. M Fase..................................................................................................................................................................13
5.1. Activatie van M-Cdk door fosforylering en defosforylering.................................................... 13
5.2. Condensines helpen de mitotische chromatiden verpakken in handelbare structuren 14
5.3. Het cytoskelet voert de mitose en cytokinese uit......................................................................14
5.4. De zes stadia van de M-fase............................................................................................................ 14
6. Mitose.................................................................................................................................................................. 15
6.1. Tijdens de interfase deelt het centrosoom en vormt de twee polen van de delingsspoel
15
6.2. De bipolaire delingsspoel wordt gevormd in de profase door selectieve stabilizering
van microtubuli.............................................................................................................................................. 16
6.3. Het kernomhulsel verdwijnt in de prometafase...........................................................................17
6.4. Kinetochoren bevestigen de chromosomen aan de delingsspoel in de prometafase.. 17
6.5. Tijdens de metafase verzamelen de chromosomen zich in het evenaarsvlak.................. 18
6.6. Zusterchromatiden scheiden tijdens de anafase door proteolyse........................................19
6.7. Twee processen scheiden de zusterchromatiden tijdens de anafase................................20
6.8. Het kernomhulsel verdwijnt en verschijnt opnieuw tijdens de mitose................................ 21
7. Cytokinese..........................................................................................................................................................21
7.1. De mitotische spoel bepaalt het vlak van de cytoplasmatischedeling................................. 21
7.2. De klievingsgroeve in de plasmamembraan ontstaat door eencontractiele
actomyosinering...........................................................................................................................................22
7.3. Cellulaire organellen fragmenteren tijdens de mitose alsgevolg van tijdelijk verdwijnen
van het interfase microtubulair netwerk............................................................................................... 23
8. Controle van het celaantal en grootte..................................................................................................... 23
8.1. Apoptose regelt het aantal cellen bij dieren................................................................................ 23
,8.2. Apoptose maakt gebruik van een intracellulaireproteolytische cascade......................... 24
8.3. Apoptose wordt geregeld door een Bcl2 familie van intracellulaire proteinen
(INTRINSIC PATHWAY).............................................................................................................................. 25
8.4. Extracellulaire signalen kunnen apoptosis induceren= EXTRINSIC PATHWAY............... 26
8.5. Verschillende groepen extracellulaire signalen controleren celdeling, celgroei en
overleven........................................................................................................................................................ 27
8.6. Overlevingsfactoren onderdrukken vaak apoptosis via verhoogde Bcl2 expressie...... 28
8.7. Extracellulaire mitogenen stimuleren de celdeling (RAS MAPK SYSTEEN GOED
KENNEN!!........................................................................................................................................................ 28
8.8. Groeifactoren stimuleren de groei van cellen............................................................................29
8.9. Sommige extracellulaire signaaleiwitten onderdrukken de celdeling, groei of
overleving....................................................................................................................................................... 29
1
,H18: CELCYCLUSCONTROLE - MITOSE - CELDOOD
1. Overzicht van de celcyclus
1.1. De eukaryote celcyclus telt vier fasen
De vier fasen van de celcyclus
G1-fase (Gap 1):
● Voorbereiding op celdeling.
● Voornamelijk groei van de cel om later deling mogelijk te maken.
S-fase (Synthese):
● DNA-synthese en replicatie.
● Elke nucleotide wordt gekopieerd en elk chromosoom wordt gerepliceerd.
G2-fase (Gap 2):
● Laatste controlefase voor celdeling.
● Controle of DNA correct gerepliceerd is, of er voldoende groei heeft plaatsgevonden, en
of alle benodigde eiwitten zijn aangemaakt.
G1 + S + G2 = interfase
M-fase (Mitose):
● Actieve celdeling.
● Nucleus wordt gesplitst, en het DNA wordt verdeeld over twee polen van de cel.
● Effectieve celdeling vindt plaats, inclusief cytokinese waarbij het cytoplasma zich splitst in
twee delen.
De celcyclus herhaalt dit patroon voortdurend, en elke cel bevindt zich altijd in één van deze vier
fasen. De volgorde waarin de fasen worden doorlopen is G1, S, G2, gevolgd door interfase waarin
de cel zich voorbereidt op de effectieve deling door elk van de vier fasen te doorlopen.
2
,1.2. Controlepunten in de celcyclus controleren de belangrijkste processen
in de celcyclus
Elke fase moet volledig worden
uitgevoerd voordat de volgende
fase kan beginnen.
Verschillende controlepunten
evalueren voortdurend de toestand
van de cel. Feedback van deze
sensoren wordt teruggekoppeld
naar de moleculaire schakelaars -
➔ fosforylering
➔ G-proteïnen die GTP aan-
en GDP uitschakelen.
- die op hun beurt de overgang naar
de volgende fase reguleren.
● G1-S overgang:
⇒ Is alles aanwezig voor een goede celdeling? Voldoende groei en voorbereiding?
● G2-M overgang:
⇒ Is al het DNA voldoende gerepliceerd? Geen fouten of beschadigingen in het DNA?
schakelaars bepalen:
1) groei, controle
2) celdelin
2. Het celcyclus controlesysteem
2.1. Het celcyclus controle systeem steunt op cyclin-afhankelijke kinasen
(Cdks)
Het controlemechanisme van de celcyclus vertrouwt op
cycline-afhankelijke proteïne kinasen (Cdks), die fungeren
als biochemische aan/uit-schakelaars door cyclische
fosforyleringen en defosforyleringen.
3
,CDK (cyclin-dependent protein kinase):
● CDK is een proteïne kinase ⇒ laat toe dat andere eiwitten gefosforyleerd worden ⇒
moleculaire schakelaar
● altijd aanwezig is in de cel (constitutief)
● Het kan alleen actief worden na het binden van cycline, wat leidt tot fosforylering en
activatie van CDK.
● CDK kan snel worden geïnactiveerd door fosfatases.
Cycline:
● Cycline is een eiwit dat samenwerkt met een CDK.
● Het is niet constant aanwezig in de cel; de concentratie varieert afhankelijk van celcyclus
● De concentratie cycline stijgt en daalt in de celcyclus.
● Cycline kan worden afgebroken onder controle van ubiquitine.
● Het wordt gevormd via transcriptie/translatie en is enzymatisch inactief.
● Cycline heeft geen enzymatische functie, maar kan binden met CDK om zijn
schakelfunctie te vervullen.
● Na voltooiing van een fase neemt de cycline af door afbraak, waardoor CDK inactief wordt
en de cel de volgende fase niet kan betreden.
De CDK activiteit wordt tijdens de celcyclus geregeld door fosforylering en desfosforylering
Bij het begin van de mitose is M-CDK zeer actief. M-cycline, die nodig is voor de activatie van
M-CDK, wordt in deze fase geproduceerd. Naarmate de mitose vordert, wordt M-cycline echter
snel afgebroken, wat leidt tot de inactivatie van M-CDK.
De afbraak van M-cycline wordt gekenmerkt door snelle proteolyse, een proces waarbij eiwitten
worden afgebroken door proteasomen, enzymatische complexen die verantwoordelijk zijn voor
eiwitafbraak. Dit snelle proteolytische proces zorgt ervoor dat de concentratie M-cycline snel
afneemt, waardoor M-CDK inactief wordt en de mitotische fase kan eindigen.
4
,2.2. Verschillende cycline-Cdk complexen regelen verschillende stappen
in de celcyclus
● Combinaties van cycline en cdk
● Zijn andere cycline en cdk die actief zijn in andere fasen van celcylcus
● M CDK zal andere eiwitten fosforyleren dan een S CDK bv
● ⇒ Het type complex bepaalt welke doelwit eiwitten er gefosforyleerd worden
● Andere signal transductie cascade
Verschillende cdks geassocieerd met gepaste cyclines triggeren de verschillende fasen van de
celcyclus
M-Cycline S-Cycline:
geproduceerd tijdens de G2-fase v geproduceerd tijdens de G1-fase ter
ter voorbereiding op de mitose (M-fase). voorbereiding op de synthese (S-fase) van
DNA.
M-CDK-complex, dat bestaat uit M-cycline en S-CDK-complex, bestaande uit S-cycline en
de Cdk, is actief en rol in opstarten mitose de Cdk, is actief en initieert de overgang naar
de S-fase, waar DNA-synthese plaatsvindt.
5
, M-cycline blijft actief gedurende de S-cycline blijft actief gedurende de S-fase en
resterende fasen van de celcyclus (de M-, G1- de daaropvolgende fasen (de G2- en
en S-fasen) en wordt uiteindelijk afgebroken M-fasen), en wordt uiteindelijk afgebroken
aan het einde van de M-fase. aan het einde van de M-fase.
Cycline-Afbraak:
● De afbraak van cyclines wordt gereguleerd door het anafase-promoterend complex
(APC), dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cyclines en andere eiwitten die
betrokken zijn bij de regulatie van de celcyclus.
● APC zorgt ervoor dat cyclines op het juiste moment en in de juiste volgorde worden
afgebroken, waardoor de overgang tussen de verschillende fasen van de celcyclus
nauwkeurig wordt gecoördineerd.
● zie sterretjes op grafiek → APC
2.3. De activiteit van de Cdks wordt stopgezet door cyclineafbraak
Ubiquitinering van M-Cycline:
● Nadat M-cycline zijn rol heeft vervuld in het activeren van M-Cdk en het initiëren
van de mitose, wordt het gelabeld met ubiquitine.
● Dit ubiquitineringproces wordt uitgevoerd door het Anaphase Promoting Complex
(APC), dat M-cycline herkent en ubiquitine aan het eiwit bindt.
Proteasoomafbraak van M-Cycline:
● De geübiquitineerde M-cycline wordt vervolgens herkend
door het proteasoom, een groot eiwitcomplex in de cel dat
verantwoordelijk is voor de afbraak van eiwitten.
● Het proteasoom fungeert als een soort tunnelcomplex,
waar geübiquitineerde eiwitten lineair doorheen worden
geleid en snel worden afgebroken.
● CDK blijft nog intact
6
H18: CELCYCLUSCONTROLE - MITOSE - CELDOOD........................................................................... 1
1. Overzicht van de celcyclus............................................................................................................................... 1
1.1. De eukaryote celcyclus telt vier fasen................................................................................................ 1
1.2. Controlepunten in de celcyclus controleren de belangrijkste processen in de celcyclus.
2
2. Het celcyclus controlesysteem..................................................................................................................... 2
2.1. Het celcyclus controle systeem steunt op cyclin-afhankelijke kinasen (Cdks).................. 2
2.2. Verschillende cycline-Cdk complexen regelen verschillende stappen in de celcyclus..4
2.3. De activiteit van de Cdks wordt stopgezet door cyclineafbraak............................................5
2.4. De activiteit van Cyclin-Cdk complexen hangt af van fosforylatie en defosforylatie... 6
2.5. Cyclin-Cdk complexen kunnen geblokkeerd worden door Cdk inhibitor eiwitten.......... 7
2.6. De celcyclus kan onderbroken worden door Cdk inhibitie op verschillende
controlepunten................................................................................................................................................ 7
3. G1 Fase..................................................................................................................................................................8
3.1. Cdks worden stabiel geïnactiveerd in G1.........................................................................................8
3.2. Mitogenen promoten de productie van cyclines die de celdeling stimuleren...................8
3.3. DNA beschadiging kan de G1 transitie stoppen...........................................................................9
3.4. Cellen kunnen de deling voor lange tijd uitstellen in een gespecialiseerde niet-delings
toestand........................................................................................................................................................... 10
4. S Fase...................................................................................................................................................................10
4.1. S-Cdk triggert DNA replicatie en voorkomt her-replicatie..................................................... 10
4.2. Cohesines binden de twee zusterchromatiden samen in elk gerepliceerd
chromosoom....................................................................................................................................................11
4.3. Onvolledige DNA replicatie kan de celcyclus onderbreken in G2........................................ 12
5. M Fase..................................................................................................................................................................13
5.1. Activatie van M-Cdk door fosforylering en defosforylering.................................................... 13
5.2. Condensines helpen de mitotische chromatiden verpakken in handelbare structuren 14
5.3. Het cytoskelet voert de mitose en cytokinese uit......................................................................14
5.4. De zes stadia van de M-fase............................................................................................................ 14
6. Mitose.................................................................................................................................................................. 15
6.1. Tijdens de interfase deelt het centrosoom en vormt de twee polen van de delingsspoel
15
6.2. De bipolaire delingsspoel wordt gevormd in de profase door selectieve stabilizering
van microtubuli.............................................................................................................................................. 16
6.3. Het kernomhulsel verdwijnt in de prometafase...........................................................................17
6.4. Kinetochoren bevestigen de chromosomen aan de delingsspoel in de prometafase.. 17
6.5. Tijdens de metafase verzamelen de chromosomen zich in het evenaarsvlak.................. 18
6.6. Zusterchromatiden scheiden tijdens de anafase door proteolyse........................................19
6.7. Twee processen scheiden de zusterchromatiden tijdens de anafase................................20
6.8. Het kernomhulsel verdwijnt en verschijnt opnieuw tijdens de mitose................................ 21
7. Cytokinese..........................................................................................................................................................21
7.1. De mitotische spoel bepaalt het vlak van de cytoplasmatischedeling................................. 21
7.2. De klievingsgroeve in de plasmamembraan ontstaat door eencontractiele
actomyosinering...........................................................................................................................................22
7.3. Cellulaire organellen fragmenteren tijdens de mitose alsgevolg van tijdelijk verdwijnen
van het interfase microtubulair netwerk............................................................................................... 23
8. Controle van het celaantal en grootte..................................................................................................... 23
8.1. Apoptose regelt het aantal cellen bij dieren................................................................................ 23
,8.2. Apoptose maakt gebruik van een intracellulaireproteolytische cascade......................... 24
8.3. Apoptose wordt geregeld door een Bcl2 familie van intracellulaire proteinen
(INTRINSIC PATHWAY).............................................................................................................................. 25
8.4. Extracellulaire signalen kunnen apoptosis induceren= EXTRINSIC PATHWAY............... 26
8.5. Verschillende groepen extracellulaire signalen controleren celdeling, celgroei en
overleven........................................................................................................................................................ 27
8.6. Overlevingsfactoren onderdrukken vaak apoptosis via verhoogde Bcl2 expressie...... 28
8.7. Extracellulaire mitogenen stimuleren de celdeling (RAS MAPK SYSTEEN GOED
KENNEN!!........................................................................................................................................................ 28
8.8. Groeifactoren stimuleren de groei van cellen............................................................................29
8.9. Sommige extracellulaire signaaleiwitten onderdrukken de celdeling, groei of
overleving....................................................................................................................................................... 29
1
,H18: CELCYCLUSCONTROLE - MITOSE - CELDOOD
1. Overzicht van de celcyclus
1.1. De eukaryote celcyclus telt vier fasen
De vier fasen van de celcyclus
G1-fase (Gap 1):
● Voorbereiding op celdeling.
● Voornamelijk groei van de cel om later deling mogelijk te maken.
S-fase (Synthese):
● DNA-synthese en replicatie.
● Elke nucleotide wordt gekopieerd en elk chromosoom wordt gerepliceerd.
G2-fase (Gap 2):
● Laatste controlefase voor celdeling.
● Controle of DNA correct gerepliceerd is, of er voldoende groei heeft plaatsgevonden, en
of alle benodigde eiwitten zijn aangemaakt.
G1 + S + G2 = interfase
M-fase (Mitose):
● Actieve celdeling.
● Nucleus wordt gesplitst, en het DNA wordt verdeeld over twee polen van de cel.
● Effectieve celdeling vindt plaats, inclusief cytokinese waarbij het cytoplasma zich splitst in
twee delen.
De celcyclus herhaalt dit patroon voortdurend, en elke cel bevindt zich altijd in één van deze vier
fasen. De volgorde waarin de fasen worden doorlopen is G1, S, G2, gevolgd door interfase waarin
de cel zich voorbereidt op de effectieve deling door elk van de vier fasen te doorlopen.
2
,1.2. Controlepunten in de celcyclus controleren de belangrijkste processen
in de celcyclus
Elke fase moet volledig worden
uitgevoerd voordat de volgende
fase kan beginnen.
Verschillende controlepunten
evalueren voortdurend de toestand
van de cel. Feedback van deze
sensoren wordt teruggekoppeld
naar de moleculaire schakelaars -
➔ fosforylering
➔ G-proteïnen die GTP aan-
en GDP uitschakelen.
- die op hun beurt de overgang naar
de volgende fase reguleren.
● G1-S overgang:
⇒ Is alles aanwezig voor een goede celdeling? Voldoende groei en voorbereiding?
● G2-M overgang:
⇒ Is al het DNA voldoende gerepliceerd? Geen fouten of beschadigingen in het DNA?
schakelaars bepalen:
1) groei, controle
2) celdelin
2. Het celcyclus controlesysteem
2.1. Het celcyclus controle systeem steunt op cyclin-afhankelijke kinasen
(Cdks)
Het controlemechanisme van de celcyclus vertrouwt op
cycline-afhankelijke proteïne kinasen (Cdks), die fungeren
als biochemische aan/uit-schakelaars door cyclische
fosforyleringen en defosforyleringen.
3
,CDK (cyclin-dependent protein kinase):
● CDK is een proteïne kinase ⇒ laat toe dat andere eiwitten gefosforyleerd worden ⇒
moleculaire schakelaar
● altijd aanwezig is in de cel (constitutief)
● Het kan alleen actief worden na het binden van cycline, wat leidt tot fosforylering en
activatie van CDK.
● CDK kan snel worden geïnactiveerd door fosfatases.
Cycline:
● Cycline is een eiwit dat samenwerkt met een CDK.
● Het is niet constant aanwezig in de cel; de concentratie varieert afhankelijk van celcyclus
● De concentratie cycline stijgt en daalt in de celcyclus.
● Cycline kan worden afgebroken onder controle van ubiquitine.
● Het wordt gevormd via transcriptie/translatie en is enzymatisch inactief.
● Cycline heeft geen enzymatische functie, maar kan binden met CDK om zijn
schakelfunctie te vervullen.
● Na voltooiing van een fase neemt de cycline af door afbraak, waardoor CDK inactief wordt
en de cel de volgende fase niet kan betreden.
De CDK activiteit wordt tijdens de celcyclus geregeld door fosforylering en desfosforylering
Bij het begin van de mitose is M-CDK zeer actief. M-cycline, die nodig is voor de activatie van
M-CDK, wordt in deze fase geproduceerd. Naarmate de mitose vordert, wordt M-cycline echter
snel afgebroken, wat leidt tot de inactivatie van M-CDK.
De afbraak van M-cycline wordt gekenmerkt door snelle proteolyse, een proces waarbij eiwitten
worden afgebroken door proteasomen, enzymatische complexen die verantwoordelijk zijn voor
eiwitafbraak. Dit snelle proteolytische proces zorgt ervoor dat de concentratie M-cycline snel
afneemt, waardoor M-CDK inactief wordt en de mitotische fase kan eindigen.
4
,2.2. Verschillende cycline-Cdk complexen regelen verschillende stappen
in de celcyclus
● Combinaties van cycline en cdk
● Zijn andere cycline en cdk die actief zijn in andere fasen van celcylcus
● M CDK zal andere eiwitten fosforyleren dan een S CDK bv
● ⇒ Het type complex bepaalt welke doelwit eiwitten er gefosforyleerd worden
● Andere signal transductie cascade
Verschillende cdks geassocieerd met gepaste cyclines triggeren de verschillende fasen van de
celcyclus
M-Cycline S-Cycline:
geproduceerd tijdens de G2-fase v geproduceerd tijdens de G1-fase ter
ter voorbereiding op de mitose (M-fase). voorbereiding op de synthese (S-fase) van
DNA.
M-CDK-complex, dat bestaat uit M-cycline en S-CDK-complex, bestaande uit S-cycline en
de Cdk, is actief en rol in opstarten mitose de Cdk, is actief en initieert de overgang naar
de S-fase, waar DNA-synthese plaatsvindt.
5
, M-cycline blijft actief gedurende de S-cycline blijft actief gedurende de S-fase en
resterende fasen van de celcyclus (de M-, G1- de daaropvolgende fasen (de G2- en
en S-fasen) en wordt uiteindelijk afgebroken M-fasen), en wordt uiteindelijk afgebroken
aan het einde van de M-fase. aan het einde van de M-fase.
Cycline-Afbraak:
● De afbraak van cyclines wordt gereguleerd door het anafase-promoterend complex
(APC), dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cyclines en andere eiwitten die
betrokken zijn bij de regulatie van de celcyclus.
● APC zorgt ervoor dat cyclines op het juiste moment en in de juiste volgorde worden
afgebroken, waardoor de overgang tussen de verschillende fasen van de celcyclus
nauwkeurig wordt gecoördineerd.
● zie sterretjes op grafiek → APC
2.3. De activiteit van de Cdks wordt stopgezet door cyclineafbraak
Ubiquitinering van M-Cycline:
● Nadat M-cycline zijn rol heeft vervuld in het activeren van M-Cdk en het initiëren
van de mitose, wordt het gelabeld met ubiquitine.
● Dit ubiquitineringproces wordt uitgevoerd door het Anaphase Promoting Complex
(APC), dat M-cycline herkent en ubiquitine aan het eiwit bindt.
Proteasoomafbraak van M-Cycline:
● De geübiquitineerde M-cycline wordt vervolgens herkend
door het proteasoom, een groot eiwitcomplex in de cel dat
verantwoordelijk is voor de afbraak van eiwitten.
● Het proteasoom fungeert als een soort tunnelcomplex,
waar geübiquitineerde eiwitten lineair doorheen worden
geleid en snel worden afgebroken.
● CDK blijft nog intact
6
