Mechanismen van Ziekten
van de Mens
, Aangeboren Immuniteit 1 en 2
Ons lichaam wordt dagelijks blootgesteld aan miljoenen pathogenen. Het lichaam wil deze
pathogenen buiten het lichaam houden. Hiervoor heeft ons lichaam 3 lijnen van verdediging
tegen pathogenen namelijk:
1. Huid/epitheel: vormt de eerste barrière tussen het lichaam en de buitenwereld
2. “Innate” of Aangeboren immuunsysteem: o.a. fagocyten en antimicrobiële peptide
(die zorgen voor een inflammatoire respons)
3. “Adaptive” of Adaptieve immuunsysteem: bestaande uit B- en T-cellen
De afbeelding hieronder is een schematische weergave van de 3 lijnen van verdediging.
De huid biedt op verschillende manieren bescherming tegen pathogenen namelijk:
o Mechanische bescherming – “Tight junctions”, trilharen en lucht- of vloeistofstromen
o Chemische bescherming – Lage pH, enzymen en vetzuren (op de huid)
o Microbiologische bescherming – Flora/microbioom
Verstoringen in de balans van de flora zorgen ervoor dat het lichaam vatbaarder wordt voor
pathogenen.
De opbouw van het epitheel is verschillend per lichaamsonderdeel. Het stratum
corneum is de hoornlaag die bestaat uit dode cellen. In het stratum granulosum vormt lipiden
om te voorkomen dat pathogenen kunnen passeren. In het stratum spinosum worden de
eerste immuun cellen gevormd.
Het epitheel laag in het ademhalingsstelsel wordt bedekt met mucus (slijm). Het slijm
wordt in beweging gehouden door de beweging van de cilia (trilhaartjes). De combinatie van
mucus en trilbeweging van cilia voorkomen dat pathogenen kunnen hechten aan het epitheel.
Onderin de crypt liggen Paneth cellen. Deze produceren antimicrobiële peptiden. Daarnaast
heeft het darmepitheel ook een beschermende slijmlaag.
,De afbeelding hiernaast toont alle
cellen die betrokken zijn bij de
immuunrespons. Dendritische cellen
verplaatsen zich van de plaats van
infectie naar lymfeknopen. Ze vormen de
brug tussen beide immuunsystemen.
De “natural killer cells” (NK-
cellen) en T-cell behoren tot het
adaptieve immuunsysteem aangezien
deze pas verder ontwikkelen bij infectie.
Echter behoren ze ook bij het
aangeboren immuunsysteem omdat ze
snel reageren.
Innate lymfoïde cellen (ILCs) zijn
vergelijkbaar met de T-cellen & NK-cellen
en behoren tot het adaptieve immuunsysteem.
Bacteriën dringen het lichaam binnen via het epitheel van o.a. de mond, de longen of de
darmen. Ook kan er overdracht plaatsen vinden via het bloed of seksueel contact. Daarnaast
bestaan er opportunistische pathogenen die alleen ziekteverwekkend kunnen zijn wanneer
het immuunsysteem is verzwakt. Contact met externe epithelia zoals wonden of insectsteken
etc. kunnen ook lijden tot ziekteverwekking.
Hoe beschadigen pathogenen het lichaam?
o Exotoxines: lokale uitscheiding door bacteriën
o Endotoxines: bacteriën dringen de cel binnen en scheiden, na binnendringen, toxines
uit
o Directe celdood: virussen, daarna voorbereiden tot gigantische deling etc.
o Immuunrespons: vorming van immuuncomplexen door antilichamen à verstoppen
van bijvoorbeeld nierkanaaltjes
o Antilichaam vallen lichaamseigen cellen aan (kruisreactief/auto-immuniteit)
o Tc-cellen en NK-cellen doden de geïnfecteerde lichaamseigen cellen
Pathogenen kunnen worden onderscheiden door locatie van binnenkomst, soort toxines of
één- of meercellig. Pathogenen kunnen zowel extracellulair als intracellulair het lichaam
binnendringen. Het immuunsysteem heeft voor beiden een gepasten immuunrespons
namelijk:
o Interstitieel/Bloed/Lymfe: door complement, fagocytose, antilichamen
o Epitheliale oppervlaktes: antimicrobiële peptiden en antilichamen (vooral IgA)
o Cytoplasmatisch: NK-cellen en Tc-cellen
o Vestibulair: T-cellen en NK-cellen afhankelijk van macrofaag activatie
, De immuunrespons begint op de plaats waar het pathogeen het lichaam binnendringt waarbij
het aangeboren immuunsysteem direct reageert. De gehele immuunrespons verloopt in een
bepaalde volgorde waarbij het aangeboren immuunsysteem als eerste een snelle reactie
geeft. Daarop volgt de activatie van het adaptieve immuunsysteem als een langzamere maar
specifiekere respons zoals in de afbeelding hieronder is weergegeven.
Bij de start van een aangeboren immuunrespons zorgen macrofagen voor de stimulatie van
Paneth cellen dat leidt tot de secretie antimicrobiële peptiden, productie cytokines en
chemokines, activatie complement systeem en stimuleren van bloedstolling. De cytokines en
chemokines “waarschuwen”/signaleren naar de rest van het immuunsysteem.
Pathogenen worden herkend door Pathogen-Associated-Molecular-Patterns (PAMPs) d.m.v.
Pattern Recognition Receptors (PRRs). Macrofagen hebben deze PRRs op hun membraan.
Het lichaam maatk op basis van PAMPs onderscheid tussen de verschillende klasse
pathogenen. Er bestaan verschillende PRRs zoals Toll Like Receptors (TLRs), MDA5, RIG-I.
Deze receptoren zijn dus belangrijk voor de herkenning van pathogenen.
Macrofagen hebben een grote diversiteit aan receptoren op zijn
membraan. Deze receptoren dragen o.a. bij aan de fagocytose van
pathogenen. Fagocytose werkt via o.a. de mannose receptor waarbij binding
de opname van het pathogeen faciliteert. Het blaasje fuseert met het
lysosoom waarna de afbraak in het fagolysosoom plaatsvindt.
TLRs spelen een belangrijke rol bij het opwekken van inflammatie
(ontsteking). TLRs komen altijd als dimeer tot expressie. De verschillende TLRs
dienen voor de herkenning van de diverse pathogenen en hun onderdelen
namelijk (zie afbeelding hiernaast).
o TLR4 herkent LPS op Gram- (negatief)
o TLR 1,2,6 herkennen o.a. proteoglycan
Let op, TLRs aan de buitenkant dienen vooral
voor de herkenning van bacteriën.
o TLR 7,8,9,3: endosomale TLRs
herkennen ook genetisch materiaal,
zoals ssRNA of dsRNA, bij virussen
o RIG-I, MDA5, DAI herkennen vooral
genetisch materiaal van bijv. virussen
van de Mens
, Aangeboren Immuniteit 1 en 2
Ons lichaam wordt dagelijks blootgesteld aan miljoenen pathogenen. Het lichaam wil deze
pathogenen buiten het lichaam houden. Hiervoor heeft ons lichaam 3 lijnen van verdediging
tegen pathogenen namelijk:
1. Huid/epitheel: vormt de eerste barrière tussen het lichaam en de buitenwereld
2. “Innate” of Aangeboren immuunsysteem: o.a. fagocyten en antimicrobiële peptide
(die zorgen voor een inflammatoire respons)
3. “Adaptive” of Adaptieve immuunsysteem: bestaande uit B- en T-cellen
De afbeelding hieronder is een schematische weergave van de 3 lijnen van verdediging.
De huid biedt op verschillende manieren bescherming tegen pathogenen namelijk:
o Mechanische bescherming – “Tight junctions”, trilharen en lucht- of vloeistofstromen
o Chemische bescherming – Lage pH, enzymen en vetzuren (op de huid)
o Microbiologische bescherming – Flora/microbioom
Verstoringen in de balans van de flora zorgen ervoor dat het lichaam vatbaarder wordt voor
pathogenen.
De opbouw van het epitheel is verschillend per lichaamsonderdeel. Het stratum
corneum is de hoornlaag die bestaat uit dode cellen. In het stratum granulosum vormt lipiden
om te voorkomen dat pathogenen kunnen passeren. In het stratum spinosum worden de
eerste immuun cellen gevormd.
Het epitheel laag in het ademhalingsstelsel wordt bedekt met mucus (slijm). Het slijm
wordt in beweging gehouden door de beweging van de cilia (trilhaartjes). De combinatie van
mucus en trilbeweging van cilia voorkomen dat pathogenen kunnen hechten aan het epitheel.
Onderin de crypt liggen Paneth cellen. Deze produceren antimicrobiële peptiden. Daarnaast
heeft het darmepitheel ook een beschermende slijmlaag.
,De afbeelding hiernaast toont alle
cellen die betrokken zijn bij de
immuunrespons. Dendritische cellen
verplaatsen zich van de plaats van
infectie naar lymfeknopen. Ze vormen de
brug tussen beide immuunsystemen.
De “natural killer cells” (NK-
cellen) en T-cell behoren tot het
adaptieve immuunsysteem aangezien
deze pas verder ontwikkelen bij infectie.
Echter behoren ze ook bij het
aangeboren immuunsysteem omdat ze
snel reageren.
Innate lymfoïde cellen (ILCs) zijn
vergelijkbaar met de T-cellen & NK-cellen
en behoren tot het adaptieve immuunsysteem.
Bacteriën dringen het lichaam binnen via het epitheel van o.a. de mond, de longen of de
darmen. Ook kan er overdracht plaatsen vinden via het bloed of seksueel contact. Daarnaast
bestaan er opportunistische pathogenen die alleen ziekteverwekkend kunnen zijn wanneer
het immuunsysteem is verzwakt. Contact met externe epithelia zoals wonden of insectsteken
etc. kunnen ook lijden tot ziekteverwekking.
Hoe beschadigen pathogenen het lichaam?
o Exotoxines: lokale uitscheiding door bacteriën
o Endotoxines: bacteriën dringen de cel binnen en scheiden, na binnendringen, toxines
uit
o Directe celdood: virussen, daarna voorbereiden tot gigantische deling etc.
o Immuunrespons: vorming van immuuncomplexen door antilichamen à verstoppen
van bijvoorbeeld nierkanaaltjes
o Antilichaam vallen lichaamseigen cellen aan (kruisreactief/auto-immuniteit)
o Tc-cellen en NK-cellen doden de geïnfecteerde lichaamseigen cellen
Pathogenen kunnen worden onderscheiden door locatie van binnenkomst, soort toxines of
één- of meercellig. Pathogenen kunnen zowel extracellulair als intracellulair het lichaam
binnendringen. Het immuunsysteem heeft voor beiden een gepasten immuunrespons
namelijk:
o Interstitieel/Bloed/Lymfe: door complement, fagocytose, antilichamen
o Epitheliale oppervlaktes: antimicrobiële peptiden en antilichamen (vooral IgA)
o Cytoplasmatisch: NK-cellen en Tc-cellen
o Vestibulair: T-cellen en NK-cellen afhankelijk van macrofaag activatie
, De immuunrespons begint op de plaats waar het pathogeen het lichaam binnendringt waarbij
het aangeboren immuunsysteem direct reageert. De gehele immuunrespons verloopt in een
bepaalde volgorde waarbij het aangeboren immuunsysteem als eerste een snelle reactie
geeft. Daarop volgt de activatie van het adaptieve immuunsysteem als een langzamere maar
specifiekere respons zoals in de afbeelding hieronder is weergegeven.
Bij de start van een aangeboren immuunrespons zorgen macrofagen voor de stimulatie van
Paneth cellen dat leidt tot de secretie antimicrobiële peptiden, productie cytokines en
chemokines, activatie complement systeem en stimuleren van bloedstolling. De cytokines en
chemokines “waarschuwen”/signaleren naar de rest van het immuunsysteem.
Pathogenen worden herkend door Pathogen-Associated-Molecular-Patterns (PAMPs) d.m.v.
Pattern Recognition Receptors (PRRs). Macrofagen hebben deze PRRs op hun membraan.
Het lichaam maatk op basis van PAMPs onderscheid tussen de verschillende klasse
pathogenen. Er bestaan verschillende PRRs zoals Toll Like Receptors (TLRs), MDA5, RIG-I.
Deze receptoren zijn dus belangrijk voor de herkenning van pathogenen.
Macrofagen hebben een grote diversiteit aan receptoren op zijn
membraan. Deze receptoren dragen o.a. bij aan de fagocytose van
pathogenen. Fagocytose werkt via o.a. de mannose receptor waarbij binding
de opname van het pathogeen faciliteert. Het blaasje fuseert met het
lysosoom waarna de afbraak in het fagolysosoom plaatsvindt.
TLRs spelen een belangrijke rol bij het opwekken van inflammatie
(ontsteking). TLRs komen altijd als dimeer tot expressie. De verschillende TLRs
dienen voor de herkenning van de diverse pathogenen en hun onderdelen
namelijk (zie afbeelding hiernaast).
o TLR4 herkent LPS op Gram- (negatief)
o TLR 1,2,6 herkennen o.a. proteoglycan
Let op, TLRs aan de buitenkant dienen vooral
voor de herkenning van bacteriën.
o TLR 7,8,9,3: endosomale TLRs
herkennen ook genetisch materiaal,
zoals ssRNA of dsRNA, bij virussen
o RIG-I, MDA5, DAI herkennen vooral
genetisch materiaal van bijv. virussen
