Algemene en experimentele oncologie 3sp – 84u
Evaluatie
75% Elektronisch examen
- 37.5% 20 MCQ
- 37.5% Enkele korte open vragen
25% Groepsopdracht
Moet geslaagd zijn op beide delen !!
1. Wat is kanker?
1.1. Celdeling als motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase
Celdeling is strikt gereguleerd → snelheid turnover cellen is weefselafhankelijk bv.
- Snel: hematopoëtisch systeem, epitheel dunne darm
- Trager: endotheel, nieren, endocriene organen
- Geen: neuronen, spiercellen (sterk gedifferentieerde weefsels)
Celdeling past zich aan naar fysiologische stimulus → 2 manieren:
- Hypertrofie: toename in volume cellen (aantal blijft gelijk) → bv. in
spier/hartspiercellen bij verhoogde belasting
- Hyperplasie: toename aantal cellen → bv. neutrofiele leukocytose bij bacteriële
infecties
- Zijn adaptief en reversibel
1.2. Neoplastische groei
Neoplasie = toename aantal cellen zonder fysiologische stimulus tgv verworven verstoringen in
groeistimulerende of -inhiberende processen (irreversibel)
➔ Autonome, gedisreguleerde groei (los van fysiologische stimulus) = “anchorage-independent”
➔ Irreversibel
➔ Fout in celdeling regulatie → mogelijk vanaf stamcel niveau
1.3. Invasief en metastatisch gedrag
Eigenschappen kankercellen:
- Onbeperkte groei
- Irreversibel
- Neoplasma/tumor/gezwel ontstaat bij ongecontroleerde proliferatie
Goedaardig of benigne tumor (= voorloper stadium kanker): geen invasief gedrag/goede begrenzing
(chirurgisch volledige verwijdering mogelijk)
Kwaadaardig of maligne tumor (= kanker): cellen invaderen omliggend weefsel (onregelmatige begrenzing),
ook metastasering (uitzaaiingen op afstand)
➔ Invasie en metastasering is een meerstappenproces → eerst komen ze los uit weefselverband en bewegen
zich in het micromilieu, moeten vaak de basale membraan doorbreken = invasie → als cellen in
bloed/lymfebanen terechtkomen worden ze getransporteerd naar ver liggende organen = metastasering
, kenmerk Benigne tumor Maligne tumor
Begrenzing Scherp Onregelmatig
Kapsel Frequent (zorgt voor goede Zelden
begrenzing, lokale groei)
Groeiwijze Niet-invasief Invasief
Groeisnelheid Laag Hoog
Necrose Zelden Frequent
Differentiatie Goed (morfologische kenmerken Slecht (abnormale kenmerken)
lijken sterk op normaal weefsel)
Mitotische activiteit Laag Hoog
Metastasering Niet Wel
Invasie: directe migratie en penetratie kankercellen in naburige weefsels
➔ Cel-celinteractie tussen kankercellen daalt (adhesiemoleculen zoals E-cadherinen dalen) zodat ze
loskomen
➔ Celmotiliteit stijgt (dankzij chemoattractanten) zodat ze kunnen bewegen
➔ Verhoogde aanmaak matrix-metalloproteïnasen (= proteasen die extracellulaire matrix afbreken) zodat
kankercellen door de lamina basalis kunnen breken
Metastasering: kankercellen in vloedbloed waardoor migratie ver gelegen weefsels, niet fysisch verbonden aan
primaire tumor
➔ Niet random !! metastasering naar zeer specifieke sites = “seed and soil” hypothese: bepaalde organen
betere micro-omgeving/voedingsbodem voor kankercellen waardoor deze naar hier uitzaaiien (bv. long,
lever, bot)
1.4. Selectie van tumorcellen
➔ Tumor begint met 1 cel → ondergaat verschillende ronden van mutaties en natuurlijke selectie door bv. een
zuurstof te kort → dit resulteert in een cel met andere fysiologische behoeften dan een normale cel om in
deze nieuwe omstandigheden te overleven (bv. zuurstof te kort) → hierbij ontstaat een dominante kloon
van de meest aangepaste kankercel
Snelheid evolutie cel is afhankelijk van:
- Mutatiesnelheid (probabiliteit van genetische veranderingen)
- Aantal cellen in populatie → meer kans in grote populatie
- Snelheid celdeling
- Selectieve voordeel van de mutaties → mutatie in belangrijk gen grotere invloed dan onbelangrijk gen
➔ Verhoogde mutatiesnelheid lijdt tot genetische instabiliteit waardoor geen herstel DNA-schade,
replicatiefouten en karyotypische abnormaliteiten
➔ Bijkomende mutaties kunnen voor meer agressieve varianten zorgen
Voorbeeld figuur vd verschillende selectiebarrière’s:
A: normaal: lage genetisch instabiliteit → mutatie niveau is te laag om
selectie barrières te overwinnen.
Bv. zuurstof te kort houdt proliferatie tegen
B: kanker: genetische instabiliteit waardoor bepaalde mutaties
kunnen opstapelen en de selectie barrière overwonnen wordt
Bv. mutatie waardoor cellen geen/minder zuurstof nodig hebben voor overleving
,C: te veel aan genetische instabiliteit waardoor tumorcellen niet voldoende proliferen → mutatiesnelheid blijft
onder een bepaalde grens, te hoge mutatiesnelheid leidt tot het verdwijnen van de populatie cellen.
Hallmarks of cancer:
Verworven eigenschaappen die gewone cel transformeren tot kankercel → verworven tijdens
meerstappenproces
1. Zelfvoorzienend in groeifactoren: vermogen om continue te blijven prolifereren → prolifereren vaak
onafhankelijk van groeifactoren door defecten in de signaaltransductie (normale cellen proliferen oiv
groeifactoren)
Onbeperkte proliferatie door:
- Zelf groeifactoren produceren → autocriene stimulatie van proliferatie
- Kankercellen stimuleren normale cellen (aanwezig in/rond het kankergezwel) om groeifactoren te
produceren
- Overexpressie van receptorproteïnen waardoor hyperresponsief (meer ligand-binding mogelijk)
- Continue activatie van componenten in de downstream signaaltransductie waardoor niet langer afh van
ligand-gemedieerde activatie vd receptor
2. Ongevoelig voor groeiremmende signalen: omzeilen vd geprogrammeerde beperkingen (negatieve
regulatie) van proliferatie
→ vaak door tumorsuppressorgenen (bv. pRB en p53) die onderdrukt worden → dit zijn normaal regulatoire
circuits die beslissen of een cel prolifereert en senescentie (overgang naar levende staat waar cel niet meer
prolifeert = zombie cel/slaaptoestand) en apoptose activeert
3. Vermijden van celdood: geprogrameerde celdood (apoptose) omzeilen
Normaal:
→ inductie apoptose door p53 = sensor DNA-schade, kan opotose induceren via regulatie van apoptose
eiwitten zoals Noxa en Puma
→ onvoldoende signalering door overlevingsfactoren bv. onvoldoende IL-3 in lymfocyten waardoor celdood
lymfocyten
→ hyperactieve signaling door bepaalde oncoproteïen
Tumor:
→ verlies p53
→ overexpressie anti-apoptotische regulatoren
→ overexpressie survival factoren
→ minder expressie pro-apoptotische regulatoren
4. Onbeperkte celdeling: normale celen beperkt aantal celdeligen door 2 barrières: senescentie (irreverisible
overgang naar viabele maar niet-proliferatieve staat) & crisis (leidt meestal tot celdood)
→ telomeren die de uiteinden vd chromosomen beschermen verkorten bij elke celdeling in normale cellen.
Uiteindelijk is de telomeer zodanig verkort dat deze geen bescherming biedt tegen end-to-end fusies wat
leidt tot instabiliteit en dicentrische chromosomen → dit triggert “crisis” en mogelijk celdood
→ telomerase voegt telomeer-repeats toe aan einde van het telomerisch DNA → komt bijna niet tot
expressie in niet-geïmmortaliseerde (normale) cellen
→ bij kankercellen immortalisatie: telomerase komt tot expressie in 90% vd cellen waardoor telomeer
verkortingen voorkomen wordt en de cellen resistent worden tegen zowel senescentie als “crisis”
, 5. Inductie van angiogenese:
neovascularisatie:(stamcellen uit beenmerg voor vorming nieuwe bloedvaten) om zuurstof en
voedingsstoffen te voorzien en metabole afvalproducten en CO2 af te voeren.
angiogenese: vorming nieuwe bloedvaten uit
bestaande bloedvaten (proliferatie endotheelcellen)
→ zones in tumor met zuurstof te kort ondergaan
angiogenese
→ komt voor bij wondheling en vrouwelijke cyclus
→ in tumoren “angiogenese switch” waardoor
continue activering angiogenese, vooral onder
invloed van VEGF (vasculaire endotheliale
groeifactor) → angiogenese in tumorgezwel
resulteert in abnormale tumorvasculatuur
(abnormale vorm bloedvaten) bv. blind einde en niet
verbonden met bloednetwerk → gevolg is dat
kankercellen makkelijker in de bloedvaten geraken
wat lijdt tot metastasering !!
6. Activatie van invasie en metastasering
7. Genomische instabiliteit en mutaties: verhoogde mutatiesnelheid waardoor genetische instabiliteit →
gaat niet alleen om mutaties, maar ook over epigenetische veranderingen !!
→ frequent mutatie in p53 bij kankercellen
→ defecten in genen die waken over DNA-schade door detectie/herstel/inactivatie mutagene moleculen
8. Tumor-bevorderende inflammatie: tumoren zijn vaak sterk geïnfiltreerd door cellen van innate (bv.
neutrofielen, macrofagen, etc.) en adaptieve (lymfocyten, plasmacellen) immuunrespons
→ paradoxaal effect: inflammatoire zorgen voor ontstekingsreacties die de groei van tumoren bevorderen:
vooral innate immuunrespons betrokken → inflammatie zorgt voor aanvoer groeifactoren,
overlevingsfactoren, pro-angiogene factoren en enzymen die de ECM modificeren wat invasie en metastase
bevordert → immuunsysteem kan anderzijds ook tumorcellen uitroeien (zie verder)
9. Herprogrammeren van energiemetabolisme:
→ normale cellen halen grootste deel energie uit kreb/citroenzuurcyclus in mitochondriën, hiervoor
zuurstof nodig
→ tumorcellen leggen zich toe op de aerobe glycolyse waardoor geen zuurstof vereist = “Warburg effect” =
metabole switch door tumorcellen
10. Ontwijken van immuunsysteem: immuuncellen herkennen en elimineren van kankercellen = “immune
surveillance” → dit resulteert in een anti-tumorale immuunrespons
→ Bewijs immune surveillance: immuundeficiënte muizen ontwikkelen sneller tumoren, patiënten met
colon/ovariumkanker hebben een betere prognose als ze sterk geïnfiltreerd zijn met CTLs
11. Fenotypische plasticiteit ontsluiten: tumorcellen dedifferentiëren (differentiatie graad veranderd),
differentiatie wordt in 1 van de tussen stadia geblokkeerd of transdifferentiatie (kenmerken van een heel
ander type weefsel)
Evaluatie
75% Elektronisch examen
- 37.5% 20 MCQ
- 37.5% Enkele korte open vragen
25% Groepsopdracht
Moet geslaagd zijn op beide delen !!
1. Wat is kanker?
1.1. Celdeling als motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase
Celdeling is strikt gereguleerd → snelheid turnover cellen is weefselafhankelijk bv.
- Snel: hematopoëtisch systeem, epitheel dunne darm
- Trager: endotheel, nieren, endocriene organen
- Geen: neuronen, spiercellen (sterk gedifferentieerde weefsels)
Celdeling past zich aan naar fysiologische stimulus → 2 manieren:
- Hypertrofie: toename in volume cellen (aantal blijft gelijk) → bv. in
spier/hartspiercellen bij verhoogde belasting
- Hyperplasie: toename aantal cellen → bv. neutrofiele leukocytose bij bacteriële
infecties
- Zijn adaptief en reversibel
1.2. Neoplastische groei
Neoplasie = toename aantal cellen zonder fysiologische stimulus tgv verworven verstoringen in
groeistimulerende of -inhiberende processen (irreversibel)
➔ Autonome, gedisreguleerde groei (los van fysiologische stimulus) = “anchorage-independent”
➔ Irreversibel
➔ Fout in celdeling regulatie → mogelijk vanaf stamcel niveau
1.3. Invasief en metastatisch gedrag
Eigenschappen kankercellen:
- Onbeperkte groei
- Irreversibel
- Neoplasma/tumor/gezwel ontstaat bij ongecontroleerde proliferatie
Goedaardig of benigne tumor (= voorloper stadium kanker): geen invasief gedrag/goede begrenzing
(chirurgisch volledige verwijdering mogelijk)
Kwaadaardig of maligne tumor (= kanker): cellen invaderen omliggend weefsel (onregelmatige begrenzing),
ook metastasering (uitzaaiingen op afstand)
➔ Invasie en metastasering is een meerstappenproces → eerst komen ze los uit weefselverband en bewegen
zich in het micromilieu, moeten vaak de basale membraan doorbreken = invasie → als cellen in
bloed/lymfebanen terechtkomen worden ze getransporteerd naar ver liggende organen = metastasering
, kenmerk Benigne tumor Maligne tumor
Begrenzing Scherp Onregelmatig
Kapsel Frequent (zorgt voor goede Zelden
begrenzing, lokale groei)
Groeiwijze Niet-invasief Invasief
Groeisnelheid Laag Hoog
Necrose Zelden Frequent
Differentiatie Goed (morfologische kenmerken Slecht (abnormale kenmerken)
lijken sterk op normaal weefsel)
Mitotische activiteit Laag Hoog
Metastasering Niet Wel
Invasie: directe migratie en penetratie kankercellen in naburige weefsels
➔ Cel-celinteractie tussen kankercellen daalt (adhesiemoleculen zoals E-cadherinen dalen) zodat ze
loskomen
➔ Celmotiliteit stijgt (dankzij chemoattractanten) zodat ze kunnen bewegen
➔ Verhoogde aanmaak matrix-metalloproteïnasen (= proteasen die extracellulaire matrix afbreken) zodat
kankercellen door de lamina basalis kunnen breken
Metastasering: kankercellen in vloedbloed waardoor migratie ver gelegen weefsels, niet fysisch verbonden aan
primaire tumor
➔ Niet random !! metastasering naar zeer specifieke sites = “seed and soil” hypothese: bepaalde organen
betere micro-omgeving/voedingsbodem voor kankercellen waardoor deze naar hier uitzaaiien (bv. long,
lever, bot)
1.4. Selectie van tumorcellen
➔ Tumor begint met 1 cel → ondergaat verschillende ronden van mutaties en natuurlijke selectie door bv. een
zuurstof te kort → dit resulteert in een cel met andere fysiologische behoeften dan een normale cel om in
deze nieuwe omstandigheden te overleven (bv. zuurstof te kort) → hierbij ontstaat een dominante kloon
van de meest aangepaste kankercel
Snelheid evolutie cel is afhankelijk van:
- Mutatiesnelheid (probabiliteit van genetische veranderingen)
- Aantal cellen in populatie → meer kans in grote populatie
- Snelheid celdeling
- Selectieve voordeel van de mutaties → mutatie in belangrijk gen grotere invloed dan onbelangrijk gen
➔ Verhoogde mutatiesnelheid lijdt tot genetische instabiliteit waardoor geen herstel DNA-schade,
replicatiefouten en karyotypische abnormaliteiten
➔ Bijkomende mutaties kunnen voor meer agressieve varianten zorgen
Voorbeeld figuur vd verschillende selectiebarrière’s:
A: normaal: lage genetisch instabiliteit → mutatie niveau is te laag om
selectie barrières te overwinnen.
Bv. zuurstof te kort houdt proliferatie tegen
B: kanker: genetische instabiliteit waardoor bepaalde mutaties
kunnen opstapelen en de selectie barrière overwonnen wordt
Bv. mutatie waardoor cellen geen/minder zuurstof nodig hebben voor overleving
,C: te veel aan genetische instabiliteit waardoor tumorcellen niet voldoende proliferen → mutatiesnelheid blijft
onder een bepaalde grens, te hoge mutatiesnelheid leidt tot het verdwijnen van de populatie cellen.
Hallmarks of cancer:
Verworven eigenschaappen die gewone cel transformeren tot kankercel → verworven tijdens
meerstappenproces
1. Zelfvoorzienend in groeifactoren: vermogen om continue te blijven prolifereren → prolifereren vaak
onafhankelijk van groeifactoren door defecten in de signaaltransductie (normale cellen proliferen oiv
groeifactoren)
Onbeperkte proliferatie door:
- Zelf groeifactoren produceren → autocriene stimulatie van proliferatie
- Kankercellen stimuleren normale cellen (aanwezig in/rond het kankergezwel) om groeifactoren te
produceren
- Overexpressie van receptorproteïnen waardoor hyperresponsief (meer ligand-binding mogelijk)
- Continue activatie van componenten in de downstream signaaltransductie waardoor niet langer afh van
ligand-gemedieerde activatie vd receptor
2. Ongevoelig voor groeiremmende signalen: omzeilen vd geprogrammeerde beperkingen (negatieve
regulatie) van proliferatie
→ vaak door tumorsuppressorgenen (bv. pRB en p53) die onderdrukt worden → dit zijn normaal regulatoire
circuits die beslissen of een cel prolifereert en senescentie (overgang naar levende staat waar cel niet meer
prolifeert = zombie cel/slaaptoestand) en apoptose activeert
3. Vermijden van celdood: geprogrameerde celdood (apoptose) omzeilen
Normaal:
→ inductie apoptose door p53 = sensor DNA-schade, kan opotose induceren via regulatie van apoptose
eiwitten zoals Noxa en Puma
→ onvoldoende signalering door overlevingsfactoren bv. onvoldoende IL-3 in lymfocyten waardoor celdood
lymfocyten
→ hyperactieve signaling door bepaalde oncoproteïen
Tumor:
→ verlies p53
→ overexpressie anti-apoptotische regulatoren
→ overexpressie survival factoren
→ minder expressie pro-apoptotische regulatoren
4. Onbeperkte celdeling: normale celen beperkt aantal celdeligen door 2 barrières: senescentie (irreverisible
overgang naar viabele maar niet-proliferatieve staat) & crisis (leidt meestal tot celdood)
→ telomeren die de uiteinden vd chromosomen beschermen verkorten bij elke celdeling in normale cellen.
Uiteindelijk is de telomeer zodanig verkort dat deze geen bescherming biedt tegen end-to-end fusies wat
leidt tot instabiliteit en dicentrische chromosomen → dit triggert “crisis” en mogelijk celdood
→ telomerase voegt telomeer-repeats toe aan einde van het telomerisch DNA → komt bijna niet tot
expressie in niet-geïmmortaliseerde (normale) cellen
→ bij kankercellen immortalisatie: telomerase komt tot expressie in 90% vd cellen waardoor telomeer
verkortingen voorkomen wordt en de cellen resistent worden tegen zowel senescentie als “crisis”
, 5. Inductie van angiogenese:
neovascularisatie:(stamcellen uit beenmerg voor vorming nieuwe bloedvaten) om zuurstof en
voedingsstoffen te voorzien en metabole afvalproducten en CO2 af te voeren.
angiogenese: vorming nieuwe bloedvaten uit
bestaande bloedvaten (proliferatie endotheelcellen)
→ zones in tumor met zuurstof te kort ondergaan
angiogenese
→ komt voor bij wondheling en vrouwelijke cyclus
→ in tumoren “angiogenese switch” waardoor
continue activering angiogenese, vooral onder
invloed van VEGF (vasculaire endotheliale
groeifactor) → angiogenese in tumorgezwel
resulteert in abnormale tumorvasculatuur
(abnormale vorm bloedvaten) bv. blind einde en niet
verbonden met bloednetwerk → gevolg is dat
kankercellen makkelijker in de bloedvaten geraken
wat lijdt tot metastasering !!
6. Activatie van invasie en metastasering
7. Genomische instabiliteit en mutaties: verhoogde mutatiesnelheid waardoor genetische instabiliteit →
gaat niet alleen om mutaties, maar ook over epigenetische veranderingen !!
→ frequent mutatie in p53 bij kankercellen
→ defecten in genen die waken over DNA-schade door detectie/herstel/inactivatie mutagene moleculen
8. Tumor-bevorderende inflammatie: tumoren zijn vaak sterk geïnfiltreerd door cellen van innate (bv.
neutrofielen, macrofagen, etc.) en adaptieve (lymfocyten, plasmacellen) immuunrespons
→ paradoxaal effect: inflammatoire zorgen voor ontstekingsreacties die de groei van tumoren bevorderen:
vooral innate immuunrespons betrokken → inflammatie zorgt voor aanvoer groeifactoren,
overlevingsfactoren, pro-angiogene factoren en enzymen die de ECM modificeren wat invasie en metastase
bevordert → immuunsysteem kan anderzijds ook tumorcellen uitroeien (zie verder)
9. Herprogrammeren van energiemetabolisme:
→ normale cellen halen grootste deel energie uit kreb/citroenzuurcyclus in mitochondriën, hiervoor
zuurstof nodig
→ tumorcellen leggen zich toe op de aerobe glycolyse waardoor geen zuurstof vereist = “Warburg effect” =
metabole switch door tumorcellen
10. Ontwijken van immuunsysteem: immuuncellen herkennen en elimineren van kankercellen = “immune
surveillance” → dit resulteert in een anti-tumorale immuunrespons
→ Bewijs immune surveillance: immuundeficiënte muizen ontwikkelen sneller tumoren, patiënten met
colon/ovariumkanker hebben een betere prognose als ze sterk geïnfiltreerd zijn met CTLs
11. Fenotypische plasticiteit ontsluiten: tumorcellen dedifferentiëren (differentiatie graad veranderd),
differentiatie wordt in 1 van de tussen stadia geblokkeerd of transdifferentiatie (kenmerken van een heel
ander type weefsel)
