Thema 5 – Farmacokinetiek, integratie en
regulatie van deelprocessen
HC6 Farmacokinetiek: processen van regulatie en integratie
Formulelijst (verstrekt op de toets)
CL=ke* Vd
T½ = 0.7/ke
Vd = Ab/Cp= Dosis/C0
CL= Q*ER
ERh=(fu*CLh,i)/Qh+(fu*CLh,i)
Css=Rinf/CL voor i.v. infuus
Css,niew= (Rinf,nieuw*Css,oud)/Rinf,oud
Ct=C0*e-ket (logCt=logC0-0.43ke*t) voor i.v. bolusinjectie, 1ste orde
kinetiek
Fluctuatie=Cmax/Cmin=2 tau/T1/2
pH=pKa+log(geioniseerd/ongeioniseerd) voor zwakke zuren
AUC=Dosis*F/CL
*Formules in de samenvatting die in het rood geschreven zijn moet je kennen of
kunnen afleiden.
De farmacokinetiek bestudeerd wat het lichaam met het geneesmiddel doet.
Het kritiseert hoe lang het geneesmiddel in het lichaam blijft, om zo de optimale
dosis te vinden. Belangrijk is ook dat de kinetiek bij speciale populaties anders
kan zijn.
In de farmacokinetiek wordt gewerkt met de aanname dat de plasmaconcentratie
de concentratie ligand-receptor binding weerspiegelt. Dit is omdat de
concentratie op receptorniveau niet gemeten kan worden.
Farmacokinetiek bij orale toediening
Als een geneesmiddel oraal wordt toegediend, komt deze in het maag-
darmkanaal terecht. Hier wordt het geneesmiddel opgenomen (absorptie) en via
de v. porta naar de lever gebracht. In de lever vindt het first pass metabolisme
plaats. Via de v. hepatica komt het overig van dat
geneesmiddel dan in de bloedsomloop terecht. In de
bloedsomloop kan het geneesmiddel zich gaan verdelen.
Er stelt zich dan een evenwicht in tussen de vrije en
gebonden fractie tussen de weefsels en het bloed. Alleen
de vrije fractie kan zich daarbij verplaatsen. Daarnaast
kan ook de renale en hepatische klaring plaatsvinden,
met als effect dat het geneesmiddel daarna geëlimineerd kan worden.
Vd = totale hoeveelheid geneesmiddel (Ab) / plasmaconcentratie (Cp)
Vd = Vp + Vt * (fu,p / fu,t)
Voor elk van deze processen zijn er farmacokinetische parameters die ervoor
zorgen dat er veranderingen in de plasmaconcentratie van een geneesmiddel
ontstaan.
Dosis, hoeveel geneesmiddel wordt er toegediend?
F (biologische beschikbaarheid), hoeveel van het geneesmiddel komt in de
bloedbaan?
, Ka (absorptiesnelheidsconstante), hoe snel wordt het geneesmiddel
opgenomen?
Vd (verdelingsvolume), wat is de mate van verdeling?
CL (lichaamsklaring), hoe snel wordt het geneesmiddel onwerkzaam
(gemetaboliseerd)?
Ke (klaringsconstante), hoe snel wordt het geneesmiddel geëlimineerd?
Primaire kerngetallen zijn onafhankelijke factoren die worden bepaald door
fysicochemische eigenschappen. Voorbeelden hiervan zijn F, Vd, Ka en CL.
Secundaire kerngetallen worden bepaald door de primaire kerngetallen.
Voorbeelden hiervan zijn T1/2 en Ke.
De meeste geneesmiddelen worden transcellulair en via diffusie opgenomen. De
mate van absorptie is afhankelijk van het moleculair gewicht, de lipofilie en de
ionisatiegraad van het geneesmiddel. Het doel van metabolisme is om lipofiele
middelen om te zetten in hydrofiele stoffen, om zo de uitscheiding in de urine/gal
te bevorderen. Dit metabolisme vindt vooral plaats in de lever omdat deze de
juiste enzymen daarvoor bevat. Het metabolisme vindt plaats in twee fasen:
Fase I reactie: er wordt een functionele groep aan de stof toegevoegd
(oxidatie, reductie, hydrolyse -> CYP enzyemen).
Fase II reactie: er wordt een endogeen hydrofiel substraat aan de stof
toegevoegd (glucuronidering, acetylering).
De biologische beschikbaarheid is afhankelijk van de toedieningsvorm. Als je een
geneesmiddel intraveneus toedient, moet je er minder van geven. De biologische
beschikbaarheid is dan namelijk hoger. Geneesmiddelen die via het MDK worden
geabsorbeerd moeten eerst langs de lever, waar de first pass metabolisme
plaatsvind. Andere toedieningswegen omzeilen deze. Daarom:
Werkelijke dosis (IV) = orale dosis * F (biologische beschikbaarheid)
Een en twee compartiment modellen
Het een-compartiment model betekent dat als je een geneesmiddel toedient,
dat deze direct overal verdeeld wordt in het lichaam. Verdeling vindt namelijk
heel snel plaats, daarom wordt daar in de farmacokinetiek amper rekening mee
gehouden.
Het twee-compartiment model betekent dat als je een geneesmiddel toedient,
dat deze eerst gebracht wordt naar de meest doorbloedde organen en dat er
later een herverdelingsmoment plaatsvindt. Dit is echter niet relevant voor dit
blok.
Geneesmiddel klaring
Klaring is het volume/bloed dat per tijdseenheid dat volledig geklaard/ontdaan
van een geneesmiddel. Het geeft dus aan hoe snel een geneesmiddel permanent
verwijderd wordt.
CL (klaring) = Q (blood flow) * ER (extractie ratio, klaringsvermogen)
Klaring kan worden uitgevoerd door de nieren en de lever. De renale klaring is
dus afhankelijk van de doorbloeding en het klaringsvermogen. Het
, klaringsvermogen van de nier wordt bepaald door de mate van filtratie,
resorptie en secretie.
De klaring van de lever is o.a. dus afhankelijk van zijn klaringsvermogen. Deze
wordt bepaald door de enzymen die aanwezig zijn en de mate van eiwitbinding.
Wat de ER voor een geneesmiddel is, hangt af van de mate van gevoeligheid van
het geneesmiddel voor deze klaring. Er worden daarom 3 groepen van
geneesmiddelen gemaakt:
0 < ER < 0.3, beperkt metabolisme
0.3 < ER < 0.7
0.7 < ER < 1 uitgebreid metabolisme
Uit onderzoek is gebleken dat de ER van de lever afhankelijk is van de hepatische
bloedflow (Qh), de vrije fractie van het geneesmiddel (fu) en de intrinsieke klaring
(CLh,i). ERh is daarom afgeleid:
ERh = (fu * CLh,i) / (Qh + (fu * CLh,i))
CLh = (Qh * fu * CLh,i) / (Qh + (fu * CLh,i))
Voor geneesmiddelen die gevoelig zijn voor de
hepatische klaring (uitgebreid metabolisme) geldt
dat de “fu * CLh,i” vele malen groter is dan Qh. “Qh
+” wordt verwaarloosbaar, waardoor de formule
vereenvoudigd kan worden naar CLh = Qh. De
beperkende factor zou in dit geval dan de bloedflow
zijn.
Voor geneesmiddelen die niet gevoelig zijn voor de
hepatische klaring (beperkt metabolisme) geld
precies het omgekeerde. De formule kan dus
vereenvoudigd worden tot CLh = fu * CLh,i. De biologische beschikbaarheid na de
klaring is dan: F = 1 – ERh.
Reactiesnelheid
De verandering in de plamaconcentratie (dC)
in de loop van de tijd (dt) is afhankelijk van de
eliminatiesnelheidsconstante (Ke) en de
aflopende plasmaconcentratie (-Cn, n = ).
dC/dt = Ke * -Cn
Bij de nulde-orde kinetiek is de snelheid van
eliminatie onafhankelijk van de concentratie,
er wordt dan steeds een constante fractie
geklaard. Bij de eerste-orde kinetiek is dat
wel afhankelijk van elkaar. Dit wordt vaak bij
geneesmiddeleliminatie gezien, daarom wordt deze kinetiek vaak aangenomen.
Toedieningswegen
Eenmalig intraveneuze toediening (bolusinjectie)
Het geneesmiddel wordt direct in de bloedbaan gebracht. In deze situatie
is de plasmaconcentratie enkel afhankelijk van de dosis, het Vd en de CL.
regulatie van deelprocessen
HC6 Farmacokinetiek: processen van regulatie en integratie
Formulelijst (verstrekt op de toets)
CL=ke* Vd
T½ = 0.7/ke
Vd = Ab/Cp= Dosis/C0
CL= Q*ER
ERh=(fu*CLh,i)/Qh+(fu*CLh,i)
Css=Rinf/CL voor i.v. infuus
Css,niew= (Rinf,nieuw*Css,oud)/Rinf,oud
Ct=C0*e-ket (logCt=logC0-0.43ke*t) voor i.v. bolusinjectie, 1ste orde
kinetiek
Fluctuatie=Cmax/Cmin=2 tau/T1/2
pH=pKa+log(geioniseerd/ongeioniseerd) voor zwakke zuren
AUC=Dosis*F/CL
*Formules in de samenvatting die in het rood geschreven zijn moet je kennen of
kunnen afleiden.
De farmacokinetiek bestudeerd wat het lichaam met het geneesmiddel doet.
Het kritiseert hoe lang het geneesmiddel in het lichaam blijft, om zo de optimale
dosis te vinden. Belangrijk is ook dat de kinetiek bij speciale populaties anders
kan zijn.
In de farmacokinetiek wordt gewerkt met de aanname dat de plasmaconcentratie
de concentratie ligand-receptor binding weerspiegelt. Dit is omdat de
concentratie op receptorniveau niet gemeten kan worden.
Farmacokinetiek bij orale toediening
Als een geneesmiddel oraal wordt toegediend, komt deze in het maag-
darmkanaal terecht. Hier wordt het geneesmiddel opgenomen (absorptie) en via
de v. porta naar de lever gebracht. In de lever vindt het first pass metabolisme
plaats. Via de v. hepatica komt het overig van dat
geneesmiddel dan in de bloedsomloop terecht. In de
bloedsomloop kan het geneesmiddel zich gaan verdelen.
Er stelt zich dan een evenwicht in tussen de vrije en
gebonden fractie tussen de weefsels en het bloed. Alleen
de vrije fractie kan zich daarbij verplaatsen. Daarnaast
kan ook de renale en hepatische klaring plaatsvinden,
met als effect dat het geneesmiddel daarna geëlimineerd kan worden.
Vd = totale hoeveelheid geneesmiddel (Ab) / plasmaconcentratie (Cp)
Vd = Vp + Vt * (fu,p / fu,t)
Voor elk van deze processen zijn er farmacokinetische parameters die ervoor
zorgen dat er veranderingen in de plasmaconcentratie van een geneesmiddel
ontstaan.
Dosis, hoeveel geneesmiddel wordt er toegediend?
F (biologische beschikbaarheid), hoeveel van het geneesmiddel komt in de
bloedbaan?
, Ka (absorptiesnelheidsconstante), hoe snel wordt het geneesmiddel
opgenomen?
Vd (verdelingsvolume), wat is de mate van verdeling?
CL (lichaamsklaring), hoe snel wordt het geneesmiddel onwerkzaam
(gemetaboliseerd)?
Ke (klaringsconstante), hoe snel wordt het geneesmiddel geëlimineerd?
Primaire kerngetallen zijn onafhankelijke factoren die worden bepaald door
fysicochemische eigenschappen. Voorbeelden hiervan zijn F, Vd, Ka en CL.
Secundaire kerngetallen worden bepaald door de primaire kerngetallen.
Voorbeelden hiervan zijn T1/2 en Ke.
De meeste geneesmiddelen worden transcellulair en via diffusie opgenomen. De
mate van absorptie is afhankelijk van het moleculair gewicht, de lipofilie en de
ionisatiegraad van het geneesmiddel. Het doel van metabolisme is om lipofiele
middelen om te zetten in hydrofiele stoffen, om zo de uitscheiding in de urine/gal
te bevorderen. Dit metabolisme vindt vooral plaats in de lever omdat deze de
juiste enzymen daarvoor bevat. Het metabolisme vindt plaats in twee fasen:
Fase I reactie: er wordt een functionele groep aan de stof toegevoegd
(oxidatie, reductie, hydrolyse -> CYP enzyemen).
Fase II reactie: er wordt een endogeen hydrofiel substraat aan de stof
toegevoegd (glucuronidering, acetylering).
De biologische beschikbaarheid is afhankelijk van de toedieningsvorm. Als je een
geneesmiddel intraveneus toedient, moet je er minder van geven. De biologische
beschikbaarheid is dan namelijk hoger. Geneesmiddelen die via het MDK worden
geabsorbeerd moeten eerst langs de lever, waar de first pass metabolisme
plaatsvind. Andere toedieningswegen omzeilen deze. Daarom:
Werkelijke dosis (IV) = orale dosis * F (biologische beschikbaarheid)
Een en twee compartiment modellen
Het een-compartiment model betekent dat als je een geneesmiddel toedient,
dat deze direct overal verdeeld wordt in het lichaam. Verdeling vindt namelijk
heel snel plaats, daarom wordt daar in de farmacokinetiek amper rekening mee
gehouden.
Het twee-compartiment model betekent dat als je een geneesmiddel toedient,
dat deze eerst gebracht wordt naar de meest doorbloedde organen en dat er
later een herverdelingsmoment plaatsvindt. Dit is echter niet relevant voor dit
blok.
Geneesmiddel klaring
Klaring is het volume/bloed dat per tijdseenheid dat volledig geklaard/ontdaan
van een geneesmiddel. Het geeft dus aan hoe snel een geneesmiddel permanent
verwijderd wordt.
CL (klaring) = Q (blood flow) * ER (extractie ratio, klaringsvermogen)
Klaring kan worden uitgevoerd door de nieren en de lever. De renale klaring is
dus afhankelijk van de doorbloeding en het klaringsvermogen. Het
, klaringsvermogen van de nier wordt bepaald door de mate van filtratie,
resorptie en secretie.
De klaring van de lever is o.a. dus afhankelijk van zijn klaringsvermogen. Deze
wordt bepaald door de enzymen die aanwezig zijn en de mate van eiwitbinding.
Wat de ER voor een geneesmiddel is, hangt af van de mate van gevoeligheid van
het geneesmiddel voor deze klaring. Er worden daarom 3 groepen van
geneesmiddelen gemaakt:
0 < ER < 0.3, beperkt metabolisme
0.3 < ER < 0.7
0.7 < ER < 1 uitgebreid metabolisme
Uit onderzoek is gebleken dat de ER van de lever afhankelijk is van de hepatische
bloedflow (Qh), de vrije fractie van het geneesmiddel (fu) en de intrinsieke klaring
(CLh,i). ERh is daarom afgeleid:
ERh = (fu * CLh,i) / (Qh + (fu * CLh,i))
CLh = (Qh * fu * CLh,i) / (Qh + (fu * CLh,i))
Voor geneesmiddelen die gevoelig zijn voor de
hepatische klaring (uitgebreid metabolisme) geldt
dat de “fu * CLh,i” vele malen groter is dan Qh. “Qh
+” wordt verwaarloosbaar, waardoor de formule
vereenvoudigd kan worden naar CLh = Qh. De
beperkende factor zou in dit geval dan de bloedflow
zijn.
Voor geneesmiddelen die niet gevoelig zijn voor de
hepatische klaring (beperkt metabolisme) geld
precies het omgekeerde. De formule kan dus
vereenvoudigd worden tot CLh = fu * CLh,i. De biologische beschikbaarheid na de
klaring is dan: F = 1 – ERh.
Reactiesnelheid
De verandering in de plamaconcentratie (dC)
in de loop van de tijd (dt) is afhankelijk van de
eliminatiesnelheidsconstante (Ke) en de
aflopende plasmaconcentratie (-Cn, n = ).
dC/dt = Ke * -Cn
Bij de nulde-orde kinetiek is de snelheid van
eliminatie onafhankelijk van de concentratie,
er wordt dan steeds een constante fractie
geklaard. Bij de eerste-orde kinetiek is dat
wel afhankelijk van elkaar. Dit wordt vaak bij
geneesmiddeleliminatie gezien, daarom wordt deze kinetiek vaak aangenomen.
Toedieningswegen
Eenmalig intraveneuze toediening (bolusinjectie)
Het geneesmiddel wordt direct in de bloedbaan gebracht. In deze situatie
is de plasmaconcentratie enkel afhankelijk van de dosis, het Vd en de CL.
