Samenvatting FA-BA104 werking van geneesmiddelen
Week 1: ligand en receptor
Ligand
Een ligand is hetgeen wat aan de receptor bindt. Elk ligand bevat een farmacofoor, dit
beschrijft de onderdelen van een molecuul die minimaal nodig zijn om aan het doeleiwit te
binden. Een verandering in het farmacofoor zal de biologische activiteit veranderen.
Er zijn 4 doeleiwitten waar een ligand op kan aangrijpen: receptoren, ion-kanalen, enzymen
en transporters.
De receptor
1. Ligand-gated ion channels: dit zijn ion-kanalen die alleen
openen wanneer er een of meerdere agonisten(snelle
neurotransmitters) binden. Deze hebben een ‘pentameric
structure’ met 4 verschillende subunits. Elk subunit bevat 4 α-
helices.
2. G protein-coupled receptors(GPCRs): dit zijn membraan receptoren die zijn gekoppeld aan
een intracellulair effector systeem via G-proteïnen. Het zijn
receptoren voor langzame neurotransmitters en vele
hormonen. GPCR’s bevatten een polypeptide met 7
transmembraan α-helices en een extracellulaire N-terminal en
een intracellulaire C-terminal. Eén van de intracellulaire
loops is groter en bindt met het G-eiwit. De werking van
GPCRs komt terug in week 3.
3. Kinase-linked and related receptors: Deze receptoren zorgen voor de acties van
groeifactoren, cytokinen en hormonen(zoals insuline en leptine). Ze bestaan uit een enkele
keten aminozuren met 1 transmembrane helix, een groot
extracellulaire domein waar binding met een ligand
plaatsvindt en een intracellulair domein die qua grootte en
functie kan verschillen.
De belangrijkste typen zijn:
- receptor tyrosine kinases(RTK’s): deze receptoren hebben de structuur zoals het plaatje,
maar bevatten nog een tyrosine kinase domein in het intracellulaire deel. Tot deze groep
behoren receptoren van veel groeifactoren.
- serine/threonine kinases: deze hebben dezelfde structuur als RTK’s, maar ze fosforyleren
serine en/of threonine i.p.v. tyrosine.
- cytokine receptors: deze receptoren hebben een gebrek aan intrinsieke enzym activiteit.
Wanneer ze geactiveerd zijn, activeren ze verschillende tyrosine kinases(vooral
immuunreacties).
4. Nucleaire receptoren: deze receptoren reguleren gen
transcriptie. Ze bevinden zich meestal in het cytosol en
verplaatsen dan naar het nucleaire deel wanneer er een ligand
bindt. Deze receptoren reageren op veel lichaamsvreemde
moleculen.
Er zijn 2 hoofdcategorieën:
, - klasse I: deze zijn aanwezig in het cytoplasma, vormen dimeren in de aanwezigheid van hun
partner en migreren naar de nucleus. Hun liganden zijn meestal endocrien.
- klasse II: deze zijn over het algemeen aanwezig in de nucleus en vormen heterodimeren met
de retinoïde X receptor. Hun liganden zijn meestal lipiden.
Een derde subgroep reageert vooral op endocriene signalen, maar functioneren als
heterodimeren met de retinoïde X receptor.
Ligand-receptor interactie
Een ligand kan de volgende interacties aangaan met de receptor:
- waterstofbruggen: op C=O, C-OH en NH
- hydrofobe interacties
- vanderWaals interacties: deze interacties vinden alleen plaats als de ligand en de receptor al
dicht bij elkaar zitten.
- elektrostatische interacties: deze interacties vinden plaats door ladingen bij een fysiologische
pH.
- covalente interacties: dit zijn hele sterke interacties waarbij het ligand nauwelijks los kan
komen van de receptor(onomkeerbaar).
Extra dingen uit werkcollege
Bij een zuur: α = de geladen fractie -> ongeladen = 1 – α
Bij een base: α = de ongeladen fractie -> geladen = 1 – α
Fysiologische pH = 7,4
De transmembrane domeinen zijn hydrofoob en de loops die buiten het membraan liggen zijn
hydrofiel.
In een ligplot zijn de rode bolletjes OH-groepen en de blauwe bolletjes aminogroepen.
De aminozuren, die in een ligplot als halve zonnetjes zijn weergegeven, hebben hydrofobe
eigenschappen. Ze gaan interacties aan met de hydrofobe elementen van de ligand.
Week 2: binding
De evenwichtsreactie tussen de receptor en de ligand is:
Op het evenwicht geldt: kass[R][L] = kdiss[RL].
kass en kdiss zeggen iets over de snelheid van de binding. Bij kass spelen andere chemische
interacties een rol dan bij kdiss. De 2 constanten zijn dus niet afhankelijk van elkaar.
Als er relatief veel RL is, ligt het evenwicht rechts en is het een
sterke binding.
Als er relatief veel R en L is, ligt het evenwicht links en is het een
zwakkere binding.
Er geldt: Kass zegt iets over de sterkte van de binding/de tijd dat het farmacon gebonden is.
Bij een hoge Kass is het een goede
binder, bij een lage Kass is het een slechte binder.
Omgekeerd geldt: Bij een hoge Kdiss is het een slechte binder, bij een lage
Kdiss is het een goede binder.
Kass en Kdiss zijn dus wel afhankelijk van elkaar -> Kdiss = 1/Kass.
Week 1: ligand en receptor
Ligand
Een ligand is hetgeen wat aan de receptor bindt. Elk ligand bevat een farmacofoor, dit
beschrijft de onderdelen van een molecuul die minimaal nodig zijn om aan het doeleiwit te
binden. Een verandering in het farmacofoor zal de biologische activiteit veranderen.
Er zijn 4 doeleiwitten waar een ligand op kan aangrijpen: receptoren, ion-kanalen, enzymen
en transporters.
De receptor
1. Ligand-gated ion channels: dit zijn ion-kanalen die alleen
openen wanneer er een of meerdere agonisten(snelle
neurotransmitters) binden. Deze hebben een ‘pentameric
structure’ met 4 verschillende subunits. Elk subunit bevat 4 α-
helices.
2. G protein-coupled receptors(GPCRs): dit zijn membraan receptoren die zijn gekoppeld aan
een intracellulair effector systeem via G-proteïnen. Het zijn
receptoren voor langzame neurotransmitters en vele
hormonen. GPCR’s bevatten een polypeptide met 7
transmembraan α-helices en een extracellulaire N-terminal en
een intracellulaire C-terminal. Eén van de intracellulaire
loops is groter en bindt met het G-eiwit. De werking van
GPCRs komt terug in week 3.
3. Kinase-linked and related receptors: Deze receptoren zorgen voor de acties van
groeifactoren, cytokinen en hormonen(zoals insuline en leptine). Ze bestaan uit een enkele
keten aminozuren met 1 transmembrane helix, een groot
extracellulaire domein waar binding met een ligand
plaatsvindt en een intracellulair domein die qua grootte en
functie kan verschillen.
De belangrijkste typen zijn:
- receptor tyrosine kinases(RTK’s): deze receptoren hebben de structuur zoals het plaatje,
maar bevatten nog een tyrosine kinase domein in het intracellulaire deel. Tot deze groep
behoren receptoren van veel groeifactoren.
- serine/threonine kinases: deze hebben dezelfde structuur als RTK’s, maar ze fosforyleren
serine en/of threonine i.p.v. tyrosine.
- cytokine receptors: deze receptoren hebben een gebrek aan intrinsieke enzym activiteit.
Wanneer ze geactiveerd zijn, activeren ze verschillende tyrosine kinases(vooral
immuunreacties).
4. Nucleaire receptoren: deze receptoren reguleren gen
transcriptie. Ze bevinden zich meestal in het cytosol en
verplaatsen dan naar het nucleaire deel wanneer er een ligand
bindt. Deze receptoren reageren op veel lichaamsvreemde
moleculen.
Er zijn 2 hoofdcategorieën:
, - klasse I: deze zijn aanwezig in het cytoplasma, vormen dimeren in de aanwezigheid van hun
partner en migreren naar de nucleus. Hun liganden zijn meestal endocrien.
- klasse II: deze zijn over het algemeen aanwezig in de nucleus en vormen heterodimeren met
de retinoïde X receptor. Hun liganden zijn meestal lipiden.
Een derde subgroep reageert vooral op endocriene signalen, maar functioneren als
heterodimeren met de retinoïde X receptor.
Ligand-receptor interactie
Een ligand kan de volgende interacties aangaan met de receptor:
- waterstofbruggen: op C=O, C-OH en NH
- hydrofobe interacties
- vanderWaals interacties: deze interacties vinden alleen plaats als de ligand en de receptor al
dicht bij elkaar zitten.
- elektrostatische interacties: deze interacties vinden plaats door ladingen bij een fysiologische
pH.
- covalente interacties: dit zijn hele sterke interacties waarbij het ligand nauwelijks los kan
komen van de receptor(onomkeerbaar).
Extra dingen uit werkcollege
Bij een zuur: α = de geladen fractie -> ongeladen = 1 – α
Bij een base: α = de ongeladen fractie -> geladen = 1 – α
Fysiologische pH = 7,4
De transmembrane domeinen zijn hydrofoob en de loops die buiten het membraan liggen zijn
hydrofiel.
In een ligplot zijn de rode bolletjes OH-groepen en de blauwe bolletjes aminogroepen.
De aminozuren, die in een ligplot als halve zonnetjes zijn weergegeven, hebben hydrofobe
eigenschappen. Ze gaan interacties aan met de hydrofobe elementen van de ligand.
Week 2: binding
De evenwichtsreactie tussen de receptor en de ligand is:
Op het evenwicht geldt: kass[R][L] = kdiss[RL].
kass en kdiss zeggen iets over de snelheid van de binding. Bij kass spelen andere chemische
interacties een rol dan bij kdiss. De 2 constanten zijn dus niet afhankelijk van elkaar.
Als er relatief veel RL is, ligt het evenwicht rechts en is het een
sterke binding.
Als er relatief veel R en L is, ligt het evenwicht links en is het een
zwakkere binding.
Er geldt: Kass zegt iets over de sterkte van de binding/de tijd dat het farmacon gebonden is.
Bij een hoge Kass is het een goede
binder, bij een lage Kass is het een slechte binder.
Omgekeerd geldt: Bij een hoge Kdiss is het een slechte binder, bij een lage
Kdiss is het een goede binder.
Kass en Kdiss zijn dus wel afhankelijk van elkaar -> Kdiss = 1/Kass.
