Chapter 36; Drug development
Tussen biochemie en medicijnen is de ontwikkeling van nieuwe drugs de belangrijkste
gekoppelde.
Verschillende eiwitten, enzymen, receptoren etc kunnen als target in drugs gebruikt
worden. In de meeste gevallen bindt een drug aan deze eiwitten om vervolgens hun
activiteit te moduleren of inhiberen. Het is dus belangrijk te weten in welke pathways
eiwitten en enzymen werken.
Drugs moeten aan bepaalde voorwaarden doen, zo moeten ze bijvoorbeeld in bepaalde
hoeveelheden verkrijgbaar zijn, en lang genoeg in het lichaam actief blijven tot het
op de plek komt waar het nodig is (en dan dus nogsteeds actief is). Daarnaast moeten de
drugs gericht zijn op bepaalde eiwitten. Het is belangrijk dat drugs selectief zijn. De
selectiviteit kan bekeken worden door de Kd van twee stoffen met elkaar te vergelijken.
Drugs kunnen op twee verschillende manieren ontdekt worden:
A) Een biologisch effect van een bepaalde compound van bijvoorbeeld planten of
ander materiaal is eerder bekend dan dat het moleculair target is geïdentificeerd.
(Kijken naar een nieuwe stof en kijken wat het effect van dit middel is en er
vervolgens een toepassing bij bedenken)
B) Dit begint met een bekende moleculaire target, vervolgens worden er naar
componenten gezocht, er worden bijvoorbeeld componenten ontworpen die
kunnen binden aan het target. Vervolgens kunnen deze gebruikt worden op het
target op de fysiologische effecten te onderzoeken.
(kijken naar een bepaalde ziekte of target en vervolgens zoeken naar een target
die het gewenste effect geeft)
,Pharmacology:
The science that deals with the discovery, chemistry, composition, identification,
biological and physiological effects, uses, and manufacture of drugs. Pharmacology The
science that deals with the discovery, chemistry, composition, identification, biological
and physiological effects, uses, and manufacture of drugs.
Er zijn veel uitdagingen die drugontwikkelling moet doorstaan om een goed werkend
medicijn te maken.
1. Drug-kanidaten moeten potent en selectieve modulatoren zijn voor hun
target.
Om het effectief te krijgen moet een drug een sufficient nummer of target
proteins binden. Iets dat hier belangrijk bij is is de sterkte van de binding
van drug (ligand) en target. Een ligand-binding curve geeft hier meer
duidelijkheid over. De mate waarin een ligand kan binden wordt ook wel
de dissociation constant (Kd) genoemd.
Hoe lager de waarde van Kd, hoe sterker de interactie tussen ligand en target = hoge
affiniteit.
De waarde waarbij de helft van de targets is geboden met ligand weergeeft de Kd.
EC staat voor= Effective concentrations. Het is een weergave hoeveel concentratie ligand
er nodig is om een bepaald percentage van de target te binden. Zo betekend bijvoorbeeld
EC50 het aantal ligand dat er nodig is om 50% van de activiteit van de target te binden
om een bepaalde response uit te lokken.
IC staat voor= Inhibitors compete with substrates for enzyma active sites. Dit zijn drugs
die binden om vervolgens de activiteit te inhiberen. IC50 betekend hier de concentratie
die nodig is om 50% van de response te minderen. Het zijn vaak competatieve remmers.
2. Drugs moeten oplosbare gebieden hebben om hun target te bereiken
Het moet makkelijk toedienbaar zijn en daarom ook de target bereiken
met voldoende concentratie om nog effectief te zijn. Nadat een drug is
ingenomen gaat het verschillende processen door: absorption, distribution,
metabolisme and secretion (ADME). Deze processen bepalen de effectieve
concentratie die overblijft over de tijd. ADME laat dus zien hoe een drug
zich in het lichaam gedraagt.
Administration and absorption: Oral bioavailability is een maat
voor een drug waarin het door een celmembraan heen kan. Het
moet door de zure omgeving van de maag kunnen en daar het
epitheel door in nog een significante hoeveelheid. Lipinski rules
geven aan wanneer absorptie niet makkelijk gaat:
, 1. Het moleculaire gewicht is meer dan 500
2. Het aantal hydrogeen-bindingen donoren is meer dan 5
3. Het aantal hydrogeen-bindingen acceptoren is meer dan 10
4. De Partition coefficient is meer dan 5
Disruption: Sommige moleculen kunnen niet zelf de bloedstroom
bereiken. Hiervoor hebben ze (hydrofobe moleculen) een ‘’hulper’’
nodig. Bijvoorbeeld Albumin. Ze kunnen hieraan binden en
vervolgens oplossen in de bloedstroom. Zodra het in de
bloedstroom zit kan het worden distributed (verspreid) naar
verschillende weefsels (compartments). In hoe meer verschillende
comparmenten de drug is beland, hoe kleiner de concentratie is in
de target-compartment.
Metabolism: Belangrijk is dat de drug de lichaamsverdediging
tegen buitenlichaamse componenten kunnen ontwijken. Zo worden
er bijvoorbeeld xenobiotic compounds uitgescheden door het
lichaam om de drugs te metaboliseren. Hierdoor neemt de
concentratie van de drug ook af. Dus een drug die snel kan worden
gemetaboliseerd moet worden toegevoegd in hogere dosis in het
lichaam. Een drug die helemaal niet wordt afgebroken door het
lichaam kan ook gevaarlijk zijn omdat dit drug dan kan gaan
accumuleren op verkeerde plekken. De twee meest gebruikte
paden van de xenobiotic compounds zijn oxidatie en conjugatie.
Bij oxidatie worden er functionele groepen op de drug geplakt die
werken in bepaalde pathways. Bij conjugatie worden er stoffen op
de drug geplak die het signaal voor excretie bevatten. Oxidatie
vindt vaak plaats voor conjugatie. Daarom wordt oxidatie fase 1
transformatie genoemd en conjugatie fase 2 transformatie.
, Excretion: nadat componenten in de bloedstroom zijn gekomen
kunnen ze uit de circulatie worden gehaald door excretie. Dit gaat
vooral op twee manieren: ze kunnen door de nieren worden
geabsorbeerd en excreted naar de urine. Daarnaast kunnen
componenten ook via actief transport worden getranspoteerd naar
gal (in de lever). Dit patroon zorgt in een exponentieel verlies van
componenten, dit kan worden weergeven als de half-life time. Dit
staat voor de periode waarin 50% van de remaining compound
wordt verwijderd.
3. Een drug moet niet toxisch zijn.
Een toxisch drug kan schade aanbrengen aan de patient. Het kan op verschillende
manieren toxisch zijn:
Het kan de target té effectief moduleren
Het kan iets anders targetten dan de target molecule zelf (family member)
Als het de activiteit van een niet-gerelateerd eiwit moduleert
Zijn metabolieten bij-producten kunnen toxisch zijn
Hoe toxisch iets is kan worden beschreven in therapeutic index. Dit is gebaseerd
op de dosis die nodig is om de helft van dieren te doden waarop het is getest
(LD50).
Vroeger werden drugs vaak gevonden middels serendipity/toevalsontdekking.
Tegenwoordig wordt er meer gebruik gemaakt van screening collecties van producten
en componenten dat medicijn gebieden kan bevatten. Daarnaast wordt er nu ook veel
gebruik gemaakt van design-drugs. Drugs die in het lab speciaal worden gemaakt met
de kennis van nu. Hier wordt vaak gebruik gemaakt van de 3D structuur. Via high
throughput screening kunnen miljoenen verschillende compounds woren onderzocht op
hun effectiviteit.
Serendipitous observatie is dus het vinden van een drug door chance. Bijvoorbeeld
door een experiment worden er hele andere resultaten verkregen dan verwacht.
Vervolgens worden de pathways onderzocht en dan wordt er door toeval iets ontdekt.
Bij het screenen naar drugs is gebruik gemaakt van zowel natural products en pure
synthetische componenten die zijn gemaakt tijdens veel druk-development programs. In
de proces kunnen enorm veel componenten tegelijk worden getest. Ook wordt er hier
weleens gebruikt gemaakt van combinatorial chemistry. Hierbij worden componenten
gesynthetiseerd met dezelfde chemische reactie maar met verschillende reactants.
Daarnaast kunnen drugs ook ontworpen worden door de informatie over de drie-
demensionale structuur van de target. Je wilt dus een drug maken die precies is de shape
en lading past van de target. Echter is dit erg lastig.
Doordat we nu kennis hebben over het hele genoom kan dit ook van grote waarde zijn
bij drug development. Het genoom bestaat uit ongeveer 21000 eiwitten die allemaal een
drug-target kunnen zijn. Vooral de enzymen, receptoren en de eiwitten die biologische
Tussen biochemie en medicijnen is de ontwikkeling van nieuwe drugs de belangrijkste
gekoppelde.
Verschillende eiwitten, enzymen, receptoren etc kunnen als target in drugs gebruikt
worden. In de meeste gevallen bindt een drug aan deze eiwitten om vervolgens hun
activiteit te moduleren of inhiberen. Het is dus belangrijk te weten in welke pathways
eiwitten en enzymen werken.
Drugs moeten aan bepaalde voorwaarden doen, zo moeten ze bijvoorbeeld in bepaalde
hoeveelheden verkrijgbaar zijn, en lang genoeg in het lichaam actief blijven tot het
op de plek komt waar het nodig is (en dan dus nogsteeds actief is). Daarnaast moeten de
drugs gericht zijn op bepaalde eiwitten. Het is belangrijk dat drugs selectief zijn. De
selectiviteit kan bekeken worden door de Kd van twee stoffen met elkaar te vergelijken.
Drugs kunnen op twee verschillende manieren ontdekt worden:
A) Een biologisch effect van een bepaalde compound van bijvoorbeeld planten of
ander materiaal is eerder bekend dan dat het moleculair target is geïdentificeerd.
(Kijken naar een nieuwe stof en kijken wat het effect van dit middel is en er
vervolgens een toepassing bij bedenken)
B) Dit begint met een bekende moleculaire target, vervolgens worden er naar
componenten gezocht, er worden bijvoorbeeld componenten ontworpen die
kunnen binden aan het target. Vervolgens kunnen deze gebruikt worden op het
target op de fysiologische effecten te onderzoeken.
(kijken naar een bepaalde ziekte of target en vervolgens zoeken naar een target
die het gewenste effect geeft)
,Pharmacology:
The science that deals with the discovery, chemistry, composition, identification,
biological and physiological effects, uses, and manufacture of drugs. Pharmacology The
science that deals with the discovery, chemistry, composition, identification, biological
and physiological effects, uses, and manufacture of drugs.
Er zijn veel uitdagingen die drugontwikkelling moet doorstaan om een goed werkend
medicijn te maken.
1. Drug-kanidaten moeten potent en selectieve modulatoren zijn voor hun
target.
Om het effectief te krijgen moet een drug een sufficient nummer of target
proteins binden. Iets dat hier belangrijk bij is is de sterkte van de binding
van drug (ligand) en target. Een ligand-binding curve geeft hier meer
duidelijkheid over. De mate waarin een ligand kan binden wordt ook wel
de dissociation constant (Kd) genoemd.
Hoe lager de waarde van Kd, hoe sterker de interactie tussen ligand en target = hoge
affiniteit.
De waarde waarbij de helft van de targets is geboden met ligand weergeeft de Kd.
EC staat voor= Effective concentrations. Het is een weergave hoeveel concentratie ligand
er nodig is om een bepaald percentage van de target te binden. Zo betekend bijvoorbeeld
EC50 het aantal ligand dat er nodig is om 50% van de activiteit van de target te binden
om een bepaalde response uit te lokken.
IC staat voor= Inhibitors compete with substrates for enzyma active sites. Dit zijn drugs
die binden om vervolgens de activiteit te inhiberen. IC50 betekend hier de concentratie
die nodig is om 50% van de response te minderen. Het zijn vaak competatieve remmers.
2. Drugs moeten oplosbare gebieden hebben om hun target te bereiken
Het moet makkelijk toedienbaar zijn en daarom ook de target bereiken
met voldoende concentratie om nog effectief te zijn. Nadat een drug is
ingenomen gaat het verschillende processen door: absorption, distribution,
metabolisme and secretion (ADME). Deze processen bepalen de effectieve
concentratie die overblijft over de tijd. ADME laat dus zien hoe een drug
zich in het lichaam gedraagt.
Administration and absorption: Oral bioavailability is een maat
voor een drug waarin het door een celmembraan heen kan. Het
moet door de zure omgeving van de maag kunnen en daar het
epitheel door in nog een significante hoeveelheid. Lipinski rules
geven aan wanneer absorptie niet makkelijk gaat:
, 1. Het moleculaire gewicht is meer dan 500
2. Het aantal hydrogeen-bindingen donoren is meer dan 5
3. Het aantal hydrogeen-bindingen acceptoren is meer dan 10
4. De Partition coefficient is meer dan 5
Disruption: Sommige moleculen kunnen niet zelf de bloedstroom
bereiken. Hiervoor hebben ze (hydrofobe moleculen) een ‘’hulper’’
nodig. Bijvoorbeeld Albumin. Ze kunnen hieraan binden en
vervolgens oplossen in de bloedstroom. Zodra het in de
bloedstroom zit kan het worden distributed (verspreid) naar
verschillende weefsels (compartments). In hoe meer verschillende
comparmenten de drug is beland, hoe kleiner de concentratie is in
de target-compartment.
Metabolism: Belangrijk is dat de drug de lichaamsverdediging
tegen buitenlichaamse componenten kunnen ontwijken. Zo worden
er bijvoorbeeld xenobiotic compounds uitgescheden door het
lichaam om de drugs te metaboliseren. Hierdoor neemt de
concentratie van de drug ook af. Dus een drug die snel kan worden
gemetaboliseerd moet worden toegevoegd in hogere dosis in het
lichaam. Een drug die helemaal niet wordt afgebroken door het
lichaam kan ook gevaarlijk zijn omdat dit drug dan kan gaan
accumuleren op verkeerde plekken. De twee meest gebruikte
paden van de xenobiotic compounds zijn oxidatie en conjugatie.
Bij oxidatie worden er functionele groepen op de drug geplakt die
werken in bepaalde pathways. Bij conjugatie worden er stoffen op
de drug geplak die het signaal voor excretie bevatten. Oxidatie
vindt vaak plaats voor conjugatie. Daarom wordt oxidatie fase 1
transformatie genoemd en conjugatie fase 2 transformatie.
, Excretion: nadat componenten in de bloedstroom zijn gekomen
kunnen ze uit de circulatie worden gehaald door excretie. Dit gaat
vooral op twee manieren: ze kunnen door de nieren worden
geabsorbeerd en excreted naar de urine. Daarnaast kunnen
componenten ook via actief transport worden getranspoteerd naar
gal (in de lever). Dit patroon zorgt in een exponentieel verlies van
componenten, dit kan worden weergeven als de half-life time. Dit
staat voor de periode waarin 50% van de remaining compound
wordt verwijderd.
3. Een drug moet niet toxisch zijn.
Een toxisch drug kan schade aanbrengen aan de patient. Het kan op verschillende
manieren toxisch zijn:
Het kan de target té effectief moduleren
Het kan iets anders targetten dan de target molecule zelf (family member)
Als het de activiteit van een niet-gerelateerd eiwit moduleert
Zijn metabolieten bij-producten kunnen toxisch zijn
Hoe toxisch iets is kan worden beschreven in therapeutic index. Dit is gebaseerd
op de dosis die nodig is om de helft van dieren te doden waarop het is getest
(LD50).
Vroeger werden drugs vaak gevonden middels serendipity/toevalsontdekking.
Tegenwoordig wordt er meer gebruik gemaakt van screening collecties van producten
en componenten dat medicijn gebieden kan bevatten. Daarnaast wordt er nu ook veel
gebruik gemaakt van design-drugs. Drugs die in het lab speciaal worden gemaakt met
de kennis van nu. Hier wordt vaak gebruik gemaakt van de 3D structuur. Via high
throughput screening kunnen miljoenen verschillende compounds woren onderzocht op
hun effectiviteit.
Serendipitous observatie is dus het vinden van een drug door chance. Bijvoorbeeld
door een experiment worden er hele andere resultaten verkregen dan verwacht.
Vervolgens worden de pathways onderzocht en dan wordt er door toeval iets ontdekt.
Bij het screenen naar drugs is gebruik gemaakt van zowel natural products en pure
synthetische componenten die zijn gemaakt tijdens veel druk-development programs. In
de proces kunnen enorm veel componenten tegelijk worden getest. Ook wordt er hier
weleens gebruikt gemaakt van combinatorial chemistry. Hierbij worden componenten
gesynthetiseerd met dezelfde chemische reactie maar met verschillende reactants.
Daarnaast kunnen drugs ook ontworpen worden door de informatie over de drie-
demensionale structuur van de target. Je wilt dus een drug maken die precies is de shape
en lading past van de target. Echter is dit erg lastig.
Doordat we nu kennis hebben over het hele genoom kan dit ook van grote waarde zijn
bij drug development. Het genoom bestaat uit ongeveer 21000 eiwitten die allemaal een
drug-target kunnen zijn. Vooral de enzymen, receptoren en de eiwitten die biologische
