Samenvatting Toxicologie
Inhoud
Samenvatting Toxicologie..............................................................................................................................1
1. Toxicologische basisprincipes................................................................................................................1
2. Stofeigenschappen bepalend voor lotgevallen en opname..................................................................3
3. Zware metalen.......................................................................................................................................4
4. Bestrijdingsmiddelen.............................................................................................................................5
5. Organische microverontreinigingen......................................................................................................7
5.1 Polycyclische aromatische koolwaterstoffen...................................................................................7
5.2 Organochloorverbindingen..............................................................................................................8
6. Voedseladditieven en migratieresiduen................................................................................................9
7. Blootstellingroutes...............................................................................................................................10
8. Opname, interne verdeling en toxicokinetiek.....................................................................................11
9. Biotransformatie van organische chemicaliën....................................................................................13
10. Oppervlakte actieve stoffen..............................................................................................................14
11. Werkingsmechanismen en mengseltoxiciteit...................................................................................16
12. Luchtverontreiniging.........................................................................................................................17
13. Giftige stoffen in de natuur................................................................................................................19
14. Milieutoxicologisch bevolkingsonderzoek........................................................................................21
15. Toxiciteit van infectieziekten.............................................................................................................22
1. Toxicologische basisprincipes
1
,Toxicologie is de leer van vergiften. Voorbeelden van giftige stoffen zijn geneesmiddelen,
industriechemicaliën, oplosmiddelen, bestrijdingsmiddelen, additieven en stoffen uit de natuur.
Intentionele vergiftigingen worden bijvoorbeeld toegepast tijdens chemische oorlogvoering,
verslavingen en (zelf)moord.
Veel chemische stoffen zijn potentieel toxisch voor de mens, wat betekent dat ze in een bepaalde
dosering nadelige effecten hebben op het metabolisme en in ernstige gevallen de dood tot gevolg
kunnen hebben. De mate waarin de fysiologie van een organisme door lichaamsvreemde stoffen
bedreigd wordt, is dan ook afhankelijk van de dosis van de stof op de plaats waar de werking optreedt.
De dosis-effect-relatie is de basis van toxicologie. De LD50 is de mediane letale dosis (µg per kg
lichaamsgewicht). Het is dus de hoeveelheid van een stof die nodig is om de helft van een groep
proefdieren te laten overlijden binnen een bepaalde periode, na een éénmalige inname via de
mond. Dit betreft de acute toxiciteit.
VB: De LD50 van botuline toxine A is 0,0005. Voor een mens van 70 kg is de inname van 35 ng in
de helft van de gevallen dan dodelijk.
Voor vergiftigingen met medicijnen en bij ongeluk kan deze acute toxiciteit relevant zijn, maar bij
blootstelling aan chemicaliën vanuit het milieu en voeding is de chronische toxiciteit belangrijker. Er
wordt dan gekeken naar sub-letale effecten, zoals gedragsverandering, groeivermindering, verlies van
reproductiecapaciteit etc. Vaak gaat
dit om stoffen die langzaam
accumuleren in het lichaam en pas
schade veroorzaken als de
concentratie in een bepaald orgaan
een kritische waarde bereikt heeft.
Ook kan er sprake zijn van
accumulatie van het effect, zoals bij
alcohol. De chronische effecten
kunnen verschillen van de acute
effecten en ook in andere organen
optreden, wat onder andere afhangt
van de manier van blootstelling.
Er zijn verschillende toxicologische
termen waarmee de verschillende
aspecten van blootstelling worden
aangeduid (zie tabel).
Stoffen die giftig kunnen zijn voor de mens worden onderverdeeld in xenobiotica en van nature
voorkomende stoffen.
Xenobiotica zijn vreemd aan het leven, wat betekent dat ze door de mens (antropogeen) zijn
gesynthetiseerd. Het menselijk lichaam heeft geen specifieke mechanismen om weerstand te
bieden aan de effecten, maar kan ze toch vaak metaboliseren. Er wordt dan gebruik gemaakt van
mechanismen die eigenlijk voor lichaamseigen stoffen zijn bedoeld.
De van nature voorkomende giftige stoffen kunnen worden onderverdeeld in stoffen die niet
nodig zijn voor het metabolisme van de mens (zoals toxines en zware metalen) en stoffen die wel
nodig zijn (zoals vitamines en verschillende metalen). De laatste categorie van stoffen is giftig bij
hoge doseringen en veroorzaakt deficiëntie bij lage doseringen.
2
, Toxicologische gegevens worden toegepast bij de risicobeoordeling van stoffen. Er zijn hier verschillende
stappen in:
1. Heeft de stof een intrinsieke gevaarlijkheid (hazard assessment)? De stof wordt hier beoordeeld
op het fysisch-chemische gedrag of gelijkenis met andere stoffen. Ook wordt er hier rekening
gehouden met de hoeveelheden waarin de stof wordt gemaakt of verspreid. De chemische
industrie is verplicht om elke nieuw geproduceerde stof aan te melden bij de overheid en zelf
alle gegevens aan te dragen voor een adequate risicobeoordeling.
2. Wat is de dosis waarbij nadelige effecten op de gezondheid ontstaan (effect assessment)? Hier
worden gegevens gegenereerd over de werkelijke toxiciteit van de stof. Er worden proefdieren
gebruikt, maar ook steeds vaker cellijnen. Soms kan de toxiciteit van een stof worden afgeleid
uit die van vergelijkbare stoffen met behulp van read across, wat gebruik maakt van de aanname
dat stoffen met een vergelijkbare chemische structuur ook een vergelijkbaar
werkingsmechanisme zullen hebben. Er kunnen ook kwantitatieve structuur-werkingsrelaties
(QSARs) worden gebruikt; wiskundige verbanden tussen de toxiciteit en een stofeigenschap. De
effectbeoordeling leidt tot een LD50 (mediane letale dosis), LC50 (mediane letale concentratie in
het milieu of de voeding), EC50 (concentratie in het milieu of de voeding die leidt tot een afname
van een gemeten parameter) of een NOEC (de hoogste concentratie in het milieu of de voeding
die (nog) geen negatieve (sub letale) effecten oproept). Deze toxicologische eindpunten worden
geschat uit een dosis-effect-relatie.
3. Wat is de dosis waaraan mensen blootgesteld kunnen worden (exposure assessment)? Bij
directe blootstelling is het vrij makkelijk om een beoordeling te maken van hoe de mens kan
worden blootgesteld. Bij indirecte blootstelling vanuit het milieu moet men een schatting maken
van de emissie naar het milieu, berekenen wat de concentraties in voeding, water, bodem of
lucht kunnen zijn en vervolgens schatten hoeveel de mens dan binnenkrijgt.
4. Is er een redelijke marge tussen tussen blootstelling en effect (risk evaluation)? Hier wordt
meestal een marge van 100 aangehouden: de blootstelling moet een factor 100 onder de
giftigheiddrempel liggen. Bij geneesmiddelen wordt meestal een kleinere marge gebruikt, dus
bijwerkingen worden als onvermijdelijk beschouwd.
5. Welke maatregelen kunnen worden genomen om de marge zo groot mogelijk te maken of te
houden (risk management)? Concentraties van stoffen in het milieu of de voeding worden
regelmatig gemeten om te controleren of de voorschriften worden nageleefd. Een ander
voorbeeld van een maatregel is een gevaaraanduiding op de verpakking.
Milieutoxicologie bestudeert de negatieve effecten van stoffen in het milieu (bodem, water, lucht en
voeding) op de mens. De ecotoxicologie bestudeert de effecten van stoffen op het milieu zelf (dieren,
planten en micro-organismen).
2. Stofeigenschappen bepalend voor lotgevallen en opname
Het risico voor de mens van een stof hangt af van toxiciteit en blootstelling. De vorm waarin de stof de
mens bereikt kan verschillen van die waarin hij werd uitgestoten. Er moet ook rekening worden
gehouden met accumulatie in de voedselketen. Daarnaast moet er worden gekeken naar de
voedselkeuze en andere gedragingen specifiek voor bepaalde groepen.
De lotgevallen van de stof wordt aangeduid als de manier waarop een stof zich in het milieu gedraagt.
Dit wordt sterk bepaald door enkele basale stofeigenschappen zoals wateroplosbaarheid, vluchtigheid
3
Inhoud
Samenvatting Toxicologie..............................................................................................................................1
1. Toxicologische basisprincipes................................................................................................................1
2. Stofeigenschappen bepalend voor lotgevallen en opname..................................................................3
3. Zware metalen.......................................................................................................................................4
4. Bestrijdingsmiddelen.............................................................................................................................5
5. Organische microverontreinigingen......................................................................................................7
5.1 Polycyclische aromatische koolwaterstoffen...................................................................................7
5.2 Organochloorverbindingen..............................................................................................................8
6. Voedseladditieven en migratieresiduen................................................................................................9
7. Blootstellingroutes...............................................................................................................................10
8. Opname, interne verdeling en toxicokinetiek.....................................................................................11
9. Biotransformatie van organische chemicaliën....................................................................................13
10. Oppervlakte actieve stoffen..............................................................................................................14
11. Werkingsmechanismen en mengseltoxiciteit...................................................................................16
12. Luchtverontreiniging.........................................................................................................................17
13. Giftige stoffen in de natuur................................................................................................................19
14. Milieutoxicologisch bevolkingsonderzoek........................................................................................21
15. Toxiciteit van infectieziekten.............................................................................................................22
1. Toxicologische basisprincipes
1
,Toxicologie is de leer van vergiften. Voorbeelden van giftige stoffen zijn geneesmiddelen,
industriechemicaliën, oplosmiddelen, bestrijdingsmiddelen, additieven en stoffen uit de natuur.
Intentionele vergiftigingen worden bijvoorbeeld toegepast tijdens chemische oorlogvoering,
verslavingen en (zelf)moord.
Veel chemische stoffen zijn potentieel toxisch voor de mens, wat betekent dat ze in een bepaalde
dosering nadelige effecten hebben op het metabolisme en in ernstige gevallen de dood tot gevolg
kunnen hebben. De mate waarin de fysiologie van een organisme door lichaamsvreemde stoffen
bedreigd wordt, is dan ook afhankelijk van de dosis van de stof op de plaats waar de werking optreedt.
De dosis-effect-relatie is de basis van toxicologie. De LD50 is de mediane letale dosis (µg per kg
lichaamsgewicht). Het is dus de hoeveelheid van een stof die nodig is om de helft van een groep
proefdieren te laten overlijden binnen een bepaalde periode, na een éénmalige inname via de
mond. Dit betreft de acute toxiciteit.
VB: De LD50 van botuline toxine A is 0,0005. Voor een mens van 70 kg is de inname van 35 ng in
de helft van de gevallen dan dodelijk.
Voor vergiftigingen met medicijnen en bij ongeluk kan deze acute toxiciteit relevant zijn, maar bij
blootstelling aan chemicaliën vanuit het milieu en voeding is de chronische toxiciteit belangrijker. Er
wordt dan gekeken naar sub-letale effecten, zoals gedragsverandering, groeivermindering, verlies van
reproductiecapaciteit etc. Vaak gaat
dit om stoffen die langzaam
accumuleren in het lichaam en pas
schade veroorzaken als de
concentratie in een bepaald orgaan
een kritische waarde bereikt heeft.
Ook kan er sprake zijn van
accumulatie van het effect, zoals bij
alcohol. De chronische effecten
kunnen verschillen van de acute
effecten en ook in andere organen
optreden, wat onder andere afhangt
van de manier van blootstelling.
Er zijn verschillende toxicologische
termen waarmee de verschillende
aspecten van blootstelling worden
aangeduid (zie tabel).
Stoffen die giftig kunnen zijn voor de mens worden onderverdeeld in xenobiotica en van nature
voorkomende stoffen.
Xenobiotica zijn vreemd aan het leven, wat betekent dat ze door de mens (antropogeen) zijn
gesynthetiseerd. Het menselijk lichaam heeft geen specifieke mechanismen om weerstand te
bieden aan de effecten, maar kan ze toch vaak metaboliseren. Er wordt dan gebruik gemaakt van
mechanismen die eigenlijk voor lichaamseigen stoffen zijn bedoeld.
De van nature voorkomende giftige stoffen kunnen worden onderverdeeld in stoffen die niet
nodig zijn voor het metabolisme van de mens (zoals toxines en zware metalen) en stoffen die wel
nodig zijn (zoals vitamines en verschillende metalen). De laatste categorie van stoffen is giftig bij
hoge doseringen en veroorzaakt deficiëntie bij lage doseringen.
2
, Toxicologische gegevens worden toegepast bij de risicobeoordeling van stoffen. Er zijn hier verschillende
stappen in:
1. Heeft de stof een intrinsieke gevaarlijkheid (hazard assessment)? De stof wordt hier beoordeeld
op het fysisch-chemische gedrag of gelijkenis met andere stoffen. Ook wordt er hier rekening
gehouden met de hoeveelheden waarin de stof wordt gemaakt of verspreid. De chemische
industrie is verplicht om elke nieuw geproduceerde stof aan te melden bij de overheid en zelf
alle gegevens aan te dragen voor een adequate risicobeoordeling.
2. Wat is de dosis waarbij nadelige effecten op de gezondheid ontstaan (effect assessment)? Hier
worden gegevens gegenereerd over de werkelijke toxiciteit van de stof. Er worden proefdieren
gebruikt, maar ook steeds vaker cellijnen. Soms kan de toxiciteit van een stof worden afgeleid
uit die van vergelijkbare stoffen met behulp van read across, wat gebruik maakt van de aanname
dat stoffen met een vergelijkbare chemische structuur ook een vergelijkbaar
werkingsmechanisme zullen hebben. Er kunnen ook kwantitatieve structuur-werkingsrelaties
(QSARs) worden gebruikt; wiskundige verbanden tussen de toxiciteit en een stofeigenschap. De
effectbeoordeling leidt tot een LD50 (mediane letale dosis), LC50 (mediane letale concentratie in
het milieu of de voeding), EC50 (concentratie in het milieu of de voeding die leidt tot een afname
van een gemeten parameter) of een NOEC (de hoogste concentratie in het milieu of de voeding
die (nog) geen negatieve (sub letale) effecten oproept). Deze toxicologische eindpunten worden
geschat uit een dosis-effect-relatie.
3. Wat is de dosis waaraan mensen blootgesteld kunnen worden (exposure assessment)? Bij
directe blootstelling is het vrij makkelijk om een beoordeling te maken van hoe de mens kan
worden blootgesteld. Bij indirecte blootstelling vanuit het milieu moet men een schatting maken
van de emissie naar het milieu, berekenen wat de concentraties in voeding, water, bodem of
lucht kunnen zijn en vervolgens schatten hoeveel de mens dan binnenkrijgt.
4. Is er een redelijke marge tussen tussen blootstelling en effect (risk evaluation)? Hier wordt
meestal een marge van 100 aangehouden: de blootstelling moet een factor 100 onder de
giftigheiddrempel liggen. Bij geneesmiddelen wordt meestal een kleinere marge gebruikt, dus
bijwerkingen worden als onvermijdelijk beschouwd.
5. Welke maatregelen kunnen worden genomen om de marge zo groot mogelijk te maken of te
houden (risk management)? Concentraties van stoffen in het milieu of de voeding worden
regelmatig gemeten om te controleren of de voorschriften worden nageleefd. Een ander
voorbeeld van een maatregel is een gevaaraanduiding op de verpakking.
Milieutoxicologie bestudeert de negatieve effecten van stoffen in het milieu (bodem, water, lucht en
voeding) op de mens. De ecotoxicologie bestudeert de effecten van stoffen op het milieu zelf (dieren,
planten en micro-organismen).
2. Stofeigenschappen bepalend voor lotgevallen en opname
Het risico voor de mens van een stof hangt af van toxiciteit en blootstelling. De vorm waarin de stof de
mens bereikt kan verschillen van die waarin hij werd uitgestoten. Er moet ook rekening worden
gehouden met accumulatie in de voedselketen. Daarnaast moet er worden gekeken naar de
voedselkeuze en andere gedragingen specifiek voor bepaalde groepen.
De lotgevallen van de stof wordt aangeduid als de manier waarop een stof zich in het milieu gedraagt.
Dit wordt sterk bepaald door enkele basale stofeigenschappen zoals wateroplosbaarheid, vluchtigheid
3
