FABA 304 – Oncologie
Hoorcollege 1 Hallmarks of Cancer
Deel 1 Eigenschappen van tumoren en tumorcellen
Kanker is de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland. Eerst waren dit hart- en vaatziekten, maar deze staan nu
op de tweede plek.
Het bestaat uit verschillende vormen op basis van waar de tumor voorkomt, bijvoorbeeld huid-, borst-, long-,
prostaat- of darmkanker. De mortaliteit is niet evenredig aan de prevalentie ervan. Zo heeft longkanker een stuk
lager voorkomen dan huidkanker maar is de overlevingskans bij longkanker vele malen lager.
Neoplasie: een abnormale en ongecontroleerde ontwikkeling van cellen, ofwel een tumor.
- Goedaardige tumor: een stabiele ontwikkeling van cellen die vaak omringd is door een kapsel. Dit kapsel
leidt ertoe dat indringing van omringend weefsel en uitspreiding van de tumor wordt tegengegaan. Wrat is bv.
een goedaardige tumor. Goedaardige tumoren kunnen uitgroeien tot kwaadaardige tumoren. Daarnaast kan
het hebben van een goedaardige tumor leiden tot schade: tot bv. het verdrukken van zenuwen.
- Kwaadaardige tumor (kanker):
1. Mate van differentiatie: de cellen van een
kwaadaardige tumor lijken niet op de cellen van het
omliggende weefsel. Deze zijn door de abnormaal
snelle celgroei matig gedifferentieerd. Hoe slechter de
tumorcellen zijn gedifferentieerd, hoe slechter de
prognose van de patiënt is.
2. Mate van groeisnelheid: normale cellen groeien heel
langzaam omdat celdeling een heel precies proces is.
Kankercellen delen zich abnormaal snel, waardoor er slechte differentiatie ontstaat.
3. Lokale invasie: is afhankelijk van of de tumor omringd is door een kapsel of niet. Een kwaadaardige heeft
geen kapsel, waardoor de tumorcellen zich in het omringende weefsel kunnen binnentreden.
4. Metastase: uitzaaiing van de tumorcellen waardoor er nieuwe tumoren ontstaan in andere weefsels.
Ontwikkeling van darmkanker: hierbij ontstaat een kwaadaardige tumor uit een goedaardige. Er ontstaat eerst
een poliep (zwelling op slijmvlies), waarin abnormale groei kan plaatsvinden. Zo’n poliep waarin dit is begonnen
kenmerkt het voorstadium van kanker omdat het de overgang is van een goedaardige naar een kwaadaardige
tumor. Pas wanneer de abnormale celgroei het normale weefsel binnentreedt valt dit onder kanker. De
tumorcellen beginnen zich daarna door het gezonde weefsel heen te vreten.
Metastase: uitzaaiing van de tumoren waarbij er meer tumoren ontstaan die op andere plekken in het lichaam
zitten. Het verlaagt de overlevingskans enorm. Bij een niet uitgezaaide vorm van kanker is de overlevingskans
69% om vijf jaar te overleven. Bij metastase wordt die kans 12%.
Het proces is zeer bijzonder omdat het eigenlijk heel onwaarschijnlijk is dat het lukt.
1. Vorming van de primaire tumor: deze tumor
blijft abnormaal groeien.
2. Lokale invasie en neovascularisatie: de
tumorcellen dringen het gezonde weefsel
binnen. Ook worden er stofjes uitgescheiden
die ervoor zorgen dat bloedvaten naar de tumor
worden getrokken. Hierdoor krijgt de tumor
zuurstof en voedingsstoffen die benodigd zijn
om te groeien. Nieuwe bloedvatvorming =
neovascularisatie/angiogenese.
3. Intravasatie: de tumorcellen bevinden zich nu
dicht bij de bloedvaten waardoor deze cellen de
bloedbaan in kunnen dringen.
4. Overleven in de bloedbaan: Wel moeten de
cellen de bloedbaan zien te overleven
(immuunsysteem).
5. Stilstand in een ander orgaan: de tumor komt
in de bloedbaan tot stilstand in een ander
weefsel/orgaan.
6. Extravasatie: de tumor(cellen) treden nu uit de
bloedbaan, het weefsel in.
7. Overleven in een andere micro-omgeving: is afhankelijk van de gunstigheid van de omgevingsfactoren.
8. Metastatische kolonisatie: de metastase groeit uit en verspreidt zich daarna verder.
Primaire tumor: de eerste tumor die wordt gevormd, waaruit de metastasen ontstaan. Als een darmtumor zich
uitzaait naar de longen, is de metastase eigenlijk ook een darmtumor. De metastase bevat dezelfde
eigenschappen als de primaire tumor, daarom wordt het protocol toegespitst op de eigenschappen van de
primaire tumor.
,FABA 304 – Oncologie
- Bij 2,5% van de patiënten die bij de arts komen is de primaire tumor onbekend. Dit kan komen doordat de
primaire tumor al is opgeruimd door het immuunsysteem. Er wordt dan gekozen voor een meer generieke
behandeling waardoor de overlevingskans van de patiënt erg gering is. Er wordt herkend dat de tumorcellen
niet lijken op de cellen uit het omringende weefsel maar ze zijn te ver gedifferentieerd om te achterhalen wat
voor cellen het nou wel zijn. Dan kan het tumorgenoom worden geanalyseerd, waarbij de genetische
verandering van de cellen wordt behandeld.
Typen kanker: kanker kan worden ingedeeld naar in werk orgaan het ontstaat maar ook naar uit wat
oorspronkelijke cellen de tumorcellen zijn ontstaan.
- Carcinoom: tumor ontstaat uit epitheelcellen. De epitheelcellen zijn de bekleding van organen: longen, borst,
darmen, blaas en prostaat. De meeste kankertypen zijn carcinomen.
- Sarcoom: tumor ontstaat uit botweefsel of spieren en komt veel minder vaak voor.
- Leukemie: ontstaat uit abnormale leukocyten uit het beenmerg.
- Lymfocie: ontstaat uit abnormale lymfocyten.
Typen borstkanker: de meest voorkomende vorm van borstkanker is invasive ductal cancer (carcinoom), het is
een kwaadaardige tumor ontstaan in de epitheelcellen van de melkgang. Ductal carcinoma in situ (DCIS) is een
tussenvorm, waarbij de melkgang dichtslibt als het ware maar de tumorcellen het normale weefsel nog niet zijn
binnengedrongen. Het is het voorstadium van invasive ductal cancer en wordt op dezelfde manier behandeld.
- Biomarkers voor borstkanker: kunnen typen borstkanker onderscheiden. Zo is er hormoonborstkanker
waarbij PR+ en ER+ biomarkers zijn. De biomarker HER2+ duidt op een mutatie in de groeifactoren.
Bovenstaande typen kunnen ook gecombineerd voorkomen. Ten slotte bestaat de groep triple negatief, die
alle drie de biomarkers niet hebben. Elke groep krijgt een specifieke behandeling.
Tumorheterogeniteit: de samenstelling van tumoren
verschilt.
- Inter-patiënt variatie: de tumorcellen in hetzelfde
weefsel verschillen tussen patiënten.
- Intra-patiënt variatie: de samenstelling van de
primaire tumor en de metastase verschilt.
- Intra-tumor variatie: binnen een tumor zijn er
verschillende subpopulaties van tumorcellen. Het is
geen homogene massa die bestaat uit dezelfde
cellen.
Clonal evolution model: tumorheterogeniteit kan
ontstaan doordat er in gezond weefsel een mutatie
ontstaat waardoor een bepaald type tumorcellen
groeit (populatie 1). In populatie 1 kan een nieuwe
mutatie ontstaan waardoor er een tweede ontstaat
etc. Hierdoor ontstaan er groepen tumorcellen die
vaak kenmerken delen maar wel heel specialistisch
eigen kenmerken hebben.
Tumor micro-omgeving: een tumor bestaat niet
alleen uit tumorcellen maar ook uit andere cellen. Er zijn ook fibroblasten, immuuncellen of bloedvatcellen
aanwezig die bijdragen aan de groei en overleving van de tumor. Fibroblasten scheiden groeifactoren uit, die
aangrijpen op tumorreceptoren waardoor de tumor groeit. NK-cellen scheiden proteasen uit die weefselinvasie
vergemakkelijken. Bloedvatcellen kunnen ervoor zorgen dat een bloedvat meer naar een tumor migreert,
waardoor metastasering plaatsvindt.
Deel 2 Oncogenen, tumor suppressoren en mutaties
Tumorcellen hebben de eigenschap dat ze ongecontroleerd kunnen blijven delen. Normaal weefsel kan dit niet
omdat er een balans bestaat tussen proliferatie, differentiatie en apoptose. Door deze balans blijft het aantal
cellen in het weefsel ongeveer gelijk. Tumorweefsel is dusdanig gemuteerd dat de balans wordt verstoord.
- Proto-oncogenen: coderen voor eiwitten die celgroei, cel overleving en proliferatie stimuleren.
- Tumor suppressor genen: coderen voor eiwitten leiden tot het voorkomen van celdeling en apoptose.
Verstoring van de balans: ontstaat wanneer er mutaties ontstaan die of de proto-oncogenen veranderen in
oncogenen, waardoor de groei te veel wordt gestimuleerd; en/of wanneer de tumor suppressor genen worden
geïnactiveerd, waardoor de remming van de celgroei te weinig is.
- Normaliter delen cellen zich pas wanneer er een signaal is. Een groeifactor wordt uitgescheiden door andere
cellen, waarna ze binden aan een groeifactor receptor. Er ontstaat dan een cytoplasmatische
signaaltransductie van eiwitten, die de transcriptie van groeigenen (proto-oncogenen) stimuleert.
- Mutaties in proto-oncogenen leiden tot oncogenen:
~ Hyperactieve receptor: kan ontstaan waardoor deze zonder signaal leidt tot groei.
~ Mutatie in coderend DNA: kan leiden tot overmaat aan mRNA waardoor er overproductie van bv. de
genen of groeifactoren plaatsvindt.
,FABA 304 – Oncologie
~ Gen amplificatie: door een mutatie komt een eiwit te veel tot uitdrukking.
~ Chromosomale rangschikking: kan bv. leiden tot een veel sterkere promotor en er te veel eiwit wordt
gevormd of het coderende deel wordt gekoppeld aan dat van een ander waardoor er een fusie-eiwit
ontstaat.
~ Extra-chromosomaal DNA: kunnen oncogenen ook op voorkomen. Dit is problematisch omdat extra-
chromosomaal DNA circulair is, waardoor de replicatie daarvan slechter wordt gecontroleerd. Er kunnen
hierdoor bv. te veel oncogenen in één cel komen waardoor de expressie daarvan binnen te cel heel hoog
is. Dit draagt bij aan de intra-tumor heterogeniteit.
- Mutaties in tumor suppressor genen: leiden ertoe dat de remming van celdeling uitgeschakeld wordt. TSG
ruimen namelijk niet-repareerbare schade op in cellen. Wordt dit niet opgeruimd dan kan deze schade worden
overgegeven aan dochtercellen terwijl er eigenlijk apoptose van deze cellen moet plaatsvinden.
~ Tumor suppressor gen Rb: de poortwachter van celcyclus progressie.
~ Tumor suppressor gen p53: beschermer van het genoom.
Dit zijn belangrijke tumor suppressor genen. Inactivatie van deze genen komt door aanpassing van het gen
zelf in het DNA.
Soorten mutaties: niet elke mutatie zorgt meteen voor een gunstige verandering voor de tumorcellen.
- Driver mutatie: de mutaties die selectief groeivoordeel geven leiden tot tumorgroei. Hierdoor kan een
tumorcel overleven en ontwikkelen.
- Passenger mutaties: mutaties die niet bijdragen aan de groei van een tumor.
Een tumor heeft baat aan veel mutaties omdat de kans dan hoger is dat er drivermutaties ontstaan. Normaliter is
de mutatiesnelheid heel laag, omdat er een heel sterk reparatiesysteem bestaat.
Verhoging van de mutatiesnelheid leidt tot een mutator fenotype. Normaal wordt beschadigd DNA gerepareerd
maar nu wordt DNA niet meer keurig verdeeld waardoor er genoominstabiliteit ontstaat.
Tumorgenese: ontstaan van een tumor. Het geboren worden met passenger mutaties leidt niet direct tot kanker.
Wel kunnen zij in combinatie met omgevingsfactoren de mutatiesnelheid iets verhogen waardoor er uiteindelijk
ook drivers ontstaan (bv. een mutatie die reparatiegenen inactiveert), waarna er wel kanker ontstaat. Daarnaast
kunnen er ook drivers ontstaan voor resistentie voor chemotherapie. Drivers zorgen voor selectie en passengers
voor variatie, dit betekent dat passenger mutaties eigenlijk ook niet gewenst zijn.
Deel 3 Hallmarks of Cancer en geneesmiddelen
Hallmarks of Cancer (2000): beschrijven
zes principes, hallmarks, die het ontstaan
van tumoren omschrijven: zorgen voor een
eigen groeisignaal; ongevoeligheid voor
anti-groeisignalen; binnendringen van
weefsel en metastase; eindeloos kunnen
repliceren; onderhouden angiogenese;
apoptose ontwijken.
Hallmarks of Cancer (2011): er kwamen
twee nieuwe hallmarks bij: verandering van
energiemetabolisme en ontwijken van
vernietiging door immuunsysteem.
Daarnaast komen er twee enabling
characteristics bij: genoominstabiliteit en
mutatie; tumor-promoting inflammatie.
Tumorgenese: is een proces van een serie
van genetische veranderingen.
Kennis hierover leidt tot specifiek kunnen
aangrijpen door geneesmiddelen op die
hallmarks.
- Onderhoud van proliferatieve signalering: gebeurt door bv. groeifactoren te muteren. De groei van
tumoren moet namelijk onafhankelijk worden van externe signalen, dus de receptor moet kunnen worden
geactiveerd zonder een ligang. Als een receptor uit zichzelf al altijd actief is wordt de celcyclus altijd
gestimuleerd. In dit geval kan er een receptorremmer worden toegediend. Bij bv. longkanker is EGFR
(Epithelial Growth Factor Receptor) altijd actief en wordt er een EGFR-remmer toegediend, waardoor de
tumorgroei wordt geremd.
- Vernietiging door immuunsysteem voorkomen: immuuncellen kunnen tumorcellen opsporen en
doodmaken. Tumorcellen kunnen hieraan ontsnappen door hun heterogeniteit. Een deel van de cellen blijft
hierdoor altijd over omdat zij bv. resistent zijn voor het immuunsysteem. Deze groeien uit en dan kan er een
resistente tumor uitgroeien of er kan een nieuwe mutatie ontstaan. De behandeling hiervoor is
kankerimmunotherapie. Normaliter hebben T-cellen die leiden tot een immuunrespons een ingebouwde rem
die zorgt voor regulering van de immuunrespons. Als deze rem wordt weggehaald is de immuunrespons veel
, FABA 304 – Oncologie
sterker gestimuleerd. Dit gebeurt m.b.v.
CTLA4 mAb, dit maakt de immuuncellen veel
effectiever in het opruimen van tumorcellen.
- Dereguleren van het cellulaire
energiemetabolisme: een tumorcel heeft
behoefte aan veel energie en veel
voedingsstoffen omdat het zo veel aan het
repliceren is. In normaal weefsel wordt
glucose, afhankelijk van het zuurstofgehalte,
omgezet via oxidatieve fosforylering of
anaerobe glycolyse. In tumorcellen wordt er
ongeacht het zuurstoflevel gebruik gemaakt van aerobe glycolyse (Warburg effect). Hierbij wordt er voor de
pyruvaatroute gekozen en vormt er in het bijzonder veel lactaat. Dit is helemaal niet efficiënt en trekt veel
glucose naar de tumorcellen. Per mol glucose geeft het veel minder ATP.
~ Het kan zijn dat deze manier van energiemetabolisme
wordt gekozen omdat deze route van lactaatproductie
leidt tot veel reactieproducten die zouden kunnen
bijdargen aan de groei van de tumorcel.
~ Verder is deze manier héél snel, waardoor het
kennelijk wel voordeel biedt om zo de glucose heel
snel om te zetten. Glucose is namelijk ook benodigd
voor andere normale processen en dit wordt op deze
manier snel ontnomen van andere cellen.
~ Daarnaast wordt er gedacht dat de uitgescheiden
lactaat zorgt voor een verzuring van de omgevingvan
de tumor, wat leidt tot afbraak van omliggend weefsel,
waardoor de tumorcellen daar beter in kunnen treden
en daarnaast immuuncellen minder efficiënt werken.
De verhoogde opname van glucose is heel duidelijk te zien op PET-scans waar tumoren zwart worden, nadat
er radioactief glucose is ingenomen. Dan vallen tumoren op in weefsels waar normaliter niet zo veel glucose
wordt gebruikt.
Werkcollege 1/2 Opfrissen celbiologie
Voorbereiding
Pecorino H3 – Regulation of gene expression
Kanker: een ziekte van het genoom op cellulair level dat veroorzaakt wordt door veranderingen in de
genexpressie, waardoor de uiting van oncogenen en tumor supressor genen wordt beïnvloed. Dit kan worden
veroorzaakt door mutaties in het promotorgebied van deze genen. Zo kunnen transcriptiefactoren en het
promotordeel van genen gemuteerd raken en leiden tot kankergenese.
Transcriptiefactoren zijn eiwitten die binden aan genpromotors en daarmee transcriptie reguleren. Ze bevatten
een set van eiwitten/domeinen die een belangrijke rol spelen voor de functie van de transcriptiefactoren: DNA-
binding domeinen, transcriptie activatie domein, dimerisatie domeinen en ligand-binding domeinen.
De activiteit van een transcriptiefactor is afhankelijk van: synthese in alleen bepaalde celtypen, covalente
modificatie zoals fosforylatie, ligandbinding, cel lokalisatie, en/of als ze dimeric zijn: vervanging van het partner
eiwit. Mutaties in deze transcriptiefactoren kan leiden tot een verandering van de uiting van bepaalde genen die
kunnen leiden tot het vormen van kanker.
Fos- en Jun-transcriptiefactorgenen families: vormen het AP-1 complex en spelen een rol in tumorgenese. AP-
1 bindt namelijk aan het response element van TPA, wat een tumorpromotor is. Hierdoor worden normale cellen
getransformeerd tot kankercellen.
Somatische mutaties in promotorgebied kunnen leiden tot veranderingen in genregulatie van oncogenen. Zo
kan een promotor gemuteerd raken tot een super-enhancer die leidt tot enorme upregulatie van de expressie van
bepaalde oncogenen op bepaalde plekken.
Chromatine structuur: Menselijk DNA bevindt zich in de nucleus van alle cellen in de vorm van 46
chromosomen. Deze bestaan weer uit cromatiden: een draad van 60% DNA met 5% RNA en 35% eiwit. DNA-
vouwing leidt ertoe dat al dit DNA past in de nucleus en organiseert de expressie van genen door het
openvouwen of dichtvouwen van de chromosomen. Als beide strengen van de helix worden uitgevouwen kunnen
er genen worden afgelezen etc. Sterk opgerolde chromatine is transcriptioneel stil en kan niet worden afgelezen.
De structuur van de chromatine conformatie kan veranderen, wat een regulatoire rol heeft in transcriptie.
Epigenetica: hoe cellen genactiviteit kunnen beïnvloeden zonder DNA te veranderen, middels verandering van
de chromatine structuur. Dit zijn dus geen mutaties! Er zijn twee manieren om de chromatine structuur te
veranderen: histonmodificatie en DNA-methylatie.
Hoorcollege 1 Hallmarks of Cancer
Deel 1 Eigenschappen van tumoren en tumorcellen
Kanker is de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland. Eerst waren dit hart- en vaatziekten, maar deze staan nu
op de tweede plek.
Het bestaat uit verschillende vormen op basis van waar de tumor voorkomt, bijvoorbeeld huid-, borst-, long-,
prostaat- of darmkanker. De mortaliteit is niet evenredig aan de prevalentie ervan. Zo heeft longkanker een stuk
lager voorkomen dan huidkanker maar is de overlevingskans bij longkanker vele malen lager.
Neoplasie: een abnormale en ongecontroleerde ontwikkeling van cellen, ofwel een tumor.
- Goedaardige tumor: een stabiele ontwikkeling van cellen die vaak omringd is door een kapsel. Dit kapsel
leidt ertoe dat indringing van omringend weefsel en uitspreiding van de tumor wordt tegengegaan. Wrat is bv.
een goedaardige tumor. Goedaardige tumoren kunnen uitgroeien tot kwaadaardige tumoren. Daarnaast kan
het hebben van een goedaardige tumor leiden tot schade: tot bv. het verdrukken van zenuwen.
- Kwaadaardige tumor (kanker):
1. Mate van differentiatie: de cellen van een
kwaadaardige tumor lijken niet op de cellen van het
omliggende weefsel. Deze zijn door de abnormaal
snelle celgroei matig gedifferentieerd. Hoe slechter de
tumorcellen zijn gedifferentieerd, hoe slechter de
prognose van de patiënt is.
2. Mate van groeisnelheid: normale cellen groeien heel
langzaam omdat celdeling een heel precies proces is.
Kankercellen delen zich abnormaal snel, waardoor er slechte differentiatie ontstaat.
3. Lokale invasie: is afhankelijk van of de tumor omringd is door een kapsel of niet. Een kwaadaardige heeft
geen kapsel, waardoor de tumorcellen zich in het omringende weefsel kunnen binnentreden.
4. Metastase: uitzaaiing van de tumorcellen waardoor er nieuwe tumoren ontstaan in andere weefsels.
Ontwikkeling van darmkanker: hierbij ontstaat een kwaadaardige tumor uit een goedaardige. Er ontstaat eerst
een poliep (zwelling op slijmvlies), waarin abnormale groei kan plaatsvinden. Zo’n poliep waarin dit is begonnen
kenmerkt het voorstadium van kanker omdat het de overgang is van een goedaardige naar een kwaadaardige
tumor. Pas wanneer de abnormale celgroei het normale weefsel binnentreedt valt dit onder kanker. De
tumorcellen beginnen zich daarna door het gezonde weefsel heen te vreten.
Metastase: uitzaaiing van de tumoren waarbij er meer tumoren ontstaan die op andere plekken in het lichaam
zitten. Het verlaagt de overlevingskans enorm. Bij een niet uitgezaaide vorm van kanker is de overlevingskans
69% om vijf jaar te overleven. Bij metastase wordt die kans 12%.
Het proces is zeer bijzonder omdat het eigenlijk heel onwaarschijnlijk is dat het lukt.
1. Vorming van de primaire tumor: deze tumor
blijft abnormaal groeien.
2. Lokale invasie en neovascularisatie: de
tumorcellen dringen het gezonde weefsel
binnen. Ook worden er stofjes uitgescheiden
die ervoor zorgen dat bloedvaten naar de tumor
worden getrokken. Hierdoor krijgt de tumor
zuurstof en voedingsstoffen die benodigd zijn
om te groeien. Nieuwe bloedvatvorming =
neovascularisatie/angiogenese.
3. Intravasatie: de tumorcellen bevinden zich nu
dicht bij de bloedvaten waardoor deze cellen de
bloedbaan in kunnen dringen.
4. Overleven in de bloedbaan: Wel moeten de
cellen de bloedbaan zien te overleven
(immuunsysteem).
5. Stilstand in een ander orgaan: de tumor komt
in de bloedbaan tot stilstand in een ander
weefsel/orgaan.
6. Extravasatie: de tumor(cellen) treden nu uit de
bloedbaan, het weefsel in.
7. Overleven in een andere micro-omgeving: is afhankelijk van de gunstigheid van de omgevingsfactoren.
8. Metastatische kolonisatie: de metastase groeit uit en verspreidt zich daarna verder.
Primaire tumor: de eerste tumor die wordt gevormd, waaruit de metastasen ontstaan. Als een darmtumor zich
uitzaait naar de longen, is de metastase eigenlijk ook een darmtumor. De metastase bevat dezelfde
eigenschappen als de primaire tumor, daarom wordt het protocol toegespitst op de eigenschappen van de
primaire tumor.
,FABA 304 – Oncologie
- Bij 2,5% van de patiënten die bij de arts komen is de primaire tumor onbekend. Dit kan komen doordat de
primaire tumor al is opgeruimd door het immuunsysteem. Er wordt dan gekozen voor een meer generieke
behandeling waardoor de overlevingskans van de patiënt erg gering is. Er wordt herkend dat de tumorcellen
niet lijken op de cellen uit het omringende weefsel maar ze zijn te ver gedifferentieerd om te achterhalen wat
voor cellen het nou wel zijn. Dan kan het tumorgenoom worden geanalyseerd, waarbij de genetische
verandering van de cellen wordt behandeld.
Typen kanker: kanker kan worden ingedeeld naar in werk orgaan het ontstaat maar ook naar uit wat
oorspronkelijke cellen de tumorcellen zijn ontstaan.
- Carcinoom: tumor ontstaat uit epitheelcellen. De epitheelcellen zijn de bekleding van organen: longen, borst,
darmen, blaas en prostaat. De meeste kankertypen zijn carcinomen.
- Sarcoom: tumor ontstaat uit botweefsel of spieren en komt veel minder vaak voor.
- Leukemie: ontstaat uit abnormale leukocyten uit het beenmerg.
- Lymfocie: ontstaat uit abnormale lymfocyten.
Typen borstkanker: de meest voorkomende vorm van borstkanker is invasive ductal cancer (carcinoom), het is
een kwaadaardige tumor ontstaan in de epitheelcellen van de melkgang. Ductal carcinoma in situ (DCIS) is een
tussenvorm, waarbij de melkgang dichtslibt als het ware maar de tumorcellen het normale weefsel nog niet zijn
binnengedrongen. Het is het voorstadium van invasive ductal cancer en wordt op dezelfde manier behandeld.
- Biomarkers voor borstkanker: kunnen typen borstkanker onderscheiden. Zo is er hormoonborstkanker
waarbij PR+ en ER+ biomarkers zijn. De biomarker HER2+ duidt op een mutatie in de groeifactoren.
Bovenstaande typen kunnen ook gecombineerd voorkomen. Ten slotte bestaat de groep triple negatief, die
alle drie de biomarkers niet hebben. Elke groep krijgt een specifieke behandeling.
Tumorheterogeniteit: de samenstelling van tumoren
verschilt.
- Inter-patiënt variatie: de tumorcellen in hetzelfde
weefsel verschillen tussen patiënten.
- Intra-patiënt variatie: de samenstelling van de
primaire tumor en de metastase verschilt.
- Intra-tumor variatie: binnen een tumor zijn er
verschillende subpopulaties van tumorcellen. Het is
geen homogene massa die bestaat uit dezelfde
cellen.
Clonal evolution model: tumorheterogeniteit kan
ontstaan doordat er in gezond weefsel een mutatie
ontstaat waardoor een bepaald type tumorcellen
groeit (populatie 1). In populatie 1 kan een nieuwe
mutatie ontstaan waardoor er een tweede ontstaat
etc. Hierdoor ontstaan er groepen tumorcellen die
vaak kenmerken delen maar wel heel specialistisch
eigen kenmerken hebben.
Tumor micro-omgeving: een tumor bestaat niet
alleen uit tumorcellen maar ook uit andere cellen. Er zijn ook fibroblasten, immuuncellen of bloedvatcellen
aanwezig die bijdragen aan de groei en overleving van de tumor. Fibroblasten scheiden groeifactoren uit, die
aangrijpen op tumorreceptoren waardoor de tumor groeit. NK-cellen scheiden proteasen uit die weefselinvasie
vergemakkelijken. Bloedvatcellen kunnen ervoor zorgen dat een bloedvat meer naar een tumor migreert,
waardoor metastasering plaatsvindt.
Deel 2 Oncogenen, tumor suppressoren en mutaties
Tumorcellen hebben de eigenschap dat ze ongecontroleerd kunnen blijven delen. Normaal weefsel kan dit niet
omdat er een balans bestaat tussen proliferatie, differentiatie en apoptose. Door deze balans blijft het aantal
cellen in het weefsel ongeveer gelijk. Tumorweefsel is dusdanig gemuteerd dat de balans wordt verstoord.
- Proto-oncogenen: coderen voor eiwitten die celgroei, cel overleving en proliferatie stimuleren.
- Tumor suppressor genen: coderen voor eiwitten leiden tot het voorkomen van celdeling en apoptose.
Verstoring van de balans: ontstaat wanneer er mutaties ontstaan die of de proto-oncogenen veranderen in
oncogenen, waardoor de groei te veel wordt gestimuleerd; en/of wanneer de tumor suppressor genen worden
geïnactiveerd, waardoor de remming van de celgroei te weinig is.
- Normaliter delen cellen zich pas wanneer er een signaal is. Een groeifactor wordt uitgescheiden door andere
cellen, waarna ze binden aan een groeifactor receptor. Er ontstaat dan een cytoplasmatische
signaaltransductie van eiwitten, die de transcriptie van groeigenen (proto-oncogenen) stimuleert.
- Mutaties in proto-oncogenen leiden tot oncogenen:
~ Hyperactieve receptor: kan ontstaan waardoor deze zonder signaal leidt tot groei.
~ Mutatie in coderend DNA: kan leiden tot overmaat aan mRNA waardoor er overproductie van bv. de
genen of groeifactoren plaatsvindt.
,FABA 304 – Oncologie
~ Gen amplificatie: door een mutatie komt een eiwit te veel tot uitdrukking.
~ Chromosomale rangschikking: kan bv. leiden tot een veel sterkere promotor en er te veel eiwit wordt
gevormd of het coderende deel wordt gekoppeld aan dat van een ander waardoor er een fusie-eiwit
ontstaat.
~ Extra-chromosomaal DNA: kunnen oncogenen ook op voorkomen. Dit is problematisch omdat extra-
chromosomaal DNA circulair is, waardoor de replicatie daarvan slechter wordt gecontroleerd. Er kunnen
hierdoor bv. te veel oncogenen in één cel komen waardoor de expressie daarvan binnen te cel heel hoog
is. Dit draagt bij aan de intra-tumor heterogeniteit.
- Mutaties in tumor suppressor genen: leiden ertoe dat de remming van celdeling uitgeschakeld wordt. TSG
ruimen namelijk niet-repareerbare schade op in cellen. Wordt dit niet opgeruimd dan kan deze schade worden
overgegeven aan dochtercellen terwijl er eigenlijk apoptose van deze cellen moet plaatsvinden.
~ Tumor suppressor gen Rb: de poortwachter van celcyclus progressie.
~ Tumor suppressor gen p53: beschermer van het genoom.
Dit zijn belangrijke tumor suppressor genen. Inactivatie van deze genen komt door aanpassing van het gen
zelf in het DNA.
Soorten mutaties: niet elke mutatie zorgt meteen voor een gunstige verandering voor de tumorcellen.
- Driver mutatie: de mutaties die selectief groeivoordeel geven leiden tot tumorgroei. Hierdoor kan een
tumorcel overleven en ontwikkelen.
- Passenger mutaties: mutaties die niet bijdragen aan de groei van een tumor.
Een tumor heeft baat aan veel mutaties omdat de kans dan hoger is dat er drivermutaties ontstaan. Normaliter is
de mutatiesnelheid heel laag, omdat er een heel sterk reparatiesysteem bestaat.
Verhoging van de mutatiesnelheid leidt tot een mutator fenotype. Normaal wordt beschadigd DNA gerepareerd
maar nu wordt DNA niet meer keurig verdeeld waardoor er genoominstabiliteit ontstaat.
Tumorgenese: ontstaan van een tumor. Het geboren worden met passenger mutaties leidt niet direct tot kanker.
Wel kunnen zij in combinatie met omgevingsfactoren de mutatiesnelheid iets verhogen waardoor er uiteindelijk
ook drivers ontstaan (bv. een mutatie die reparatiegenen inactiveert), waarna er wel kanker ontstaat. Daarnaast
kunnen er ook drivers ontstaan voor resistentie voor chemotherapie. Drivers zorgen voor selectie en passengers
voor variatie, dit betekent dat passenger mutaties eigenlijk ook niet gewenst zijn.
Deel 3 Hallmarks of Cancer en geneesmiddelen
Hallmarks of Cancer (2000): beschrijven
zes principes, hallmarks, die het ontstaan
van tumoren omschrijven: zorgen voor een
eigen groeisignaal; ongevoeligheid voor
anti-groeisignalen; binnendringen van
weefsel en metastase; eindeloos kunnen
repliceren; onderhouden angiogenese;
apoptose ontwijken.
Hallmarks of Cancer (2011): er kwamen
twee nieuwe hallmarks bij: verandering van
energiemetabolisme en ontwijken van
vernietiging door immuunsysteem.
Daarnaast komen er twee enabling
characteristics bij: genoominstabiliteit en
mutatie; tumor-promoting inflammatie.
Tumorgenese: is een proces van een serie
van genetische veranderingen.
Kennis hierover leidt tot specifiek kunnen
aangrijpen door geneesmiddelen op die
hallmarks.
- Onderhoud van proliferatieve signalering: gebeurt door bv. groeifactoren te muteren. De groei van
tumoren moet namelijk onafhankelijk worden van externe signalen, dus de receptor moet kunnen worden
geactiveerd zonder een ligang. Als een receptor uit zichzelf al altijd actief is wordt de celcyclus altijd
gestimuleerd. In dit geval kan er een receptorremmer worden toegediend. Bij bv. longkanker is EGFR
(Epithelial Growth Factor Receptor) altijd actief en wordt er een EGFR-remmer toegediend, waardoor de
tumorgroei wordt geremd.
- Vernietiging door immuunsysteem voorkomen: immuuncellen kunnen tumorcellen opsporen en
doodmaken. Tumorcellen kunnen hieraan ontsnappen door hun heterogeniteit. Een deel van de cellen blijft
hierdoor altijd over omdat zij bv. resistent zijn voor het immuunsysteem. Deze groeien uit en dan kan er een
resistente tumor uitgroeien of er kan een nieuwe mutatie ontstaan. De behandeling hiervoor is
kankerimmunotherapie. Normaliter hebben T-cellen die leiden tot een immuunrespons een ingebouwde rem
die zorgt voor regulering van de immuunrespons. Als deze rem wordt weggehaald is de immuunrespons veel
, FABA 304 – Oncologie
sterker gestimuleerd. Dit gebeurt m.b.v.
CTLA4 mAb, dit maakt de immuuncellen veel
effectiever in het opruimen van tumorcellen.
- Dereguleren van het cellulaire
energiemetabolisme: een tumorcel heeft
behoefte aan veel energie en veel
voedingsstoffen omdat het zo veel aan het
repliceren is. In normaal weefsel wordt
glucose, afhankelijk van het zuurstofgehalte,
omgezet via oxidatieve fosforylering of
anaerobe glycolyse. In tumorcellen wordt er
ongeacht het zuurstoflevel gebruik gemaakt van aerobe glycolyse (Warburg effect). Hierbij wordt er voor de
pyruvaatroute gekozen en vormt er in het bijzonder veel lactaat. Dit is helemaal niet efficiënt en trekt veel
glucose naar de tumorcellen. Per mol glucose geeft het veel minder ATP.
~ Het kan zijn dat deze manier van energiemetabolisme
wordt gekozen omdat deze route van lactaatproductie
leidt tot veel reactieproducten die zouden kunnen
bijdargen aan de groei van de tumorcel.
~ Verder is deze manier héél snel, waardoor het
kennelijk wel voordeel biedt om zo de glucose heel
snel om te zetten. Glucose is namelijk ook benodigd
voor andere normale processen en dit wordt op deze
manier snel ontnomen van andere cellen.
~ Daarnaast wordt er gedacht dat de uitgescheiden
lactaat zorgt voor een verzuring van de omgevingvan
de tumor, wat leidt tot afbraak van omliggend weefsel,
waardoor de tumorcellen daar beter in kunnen treden
en daarnaast immuuncellen minder efficiënt werken.
De verhoogde opname van glucose is heel duidelijk te zien op PET-scans waar tumoren zwart worden, nadat
er radioactief glucose is ingenomen. Dan vallen tumoren op in weefsels waar normaliter niet zo veel glucose
wordt gebruikt.
Werkcollege 1/2 Opfrissen celbiologie
Voorbereiding
Pecorino H3 – Regulation of gene expression
Kanker: een ziekte van het genoom op cellulair level dat veroorzaakt wordt door veranderingen in de
genexpressie, waardoor de uiting van oncogenen en tumor supressor genen wordt beïnvloed. Dit kan worden
veroorzaakt door mutaties in het promotorgebied van deze genen. Zo kunnen transcriptiefactoren en het
promotordeel van genen gemuteerd raken en leiden tot kankergenese.
Transcriptiefactoren zijn eiwitten die binden aan genpromotors en daarmee transcriptie reguleren. Ze bevatten
een set van eiwitten/domeinen die een belangrijke rol spelen voor de functie van de transcriptiefactoren: DNA-
binding domeinen, transcriptie activatie domein, dimerisatie domeinen en ligand-binding domeinen.
De activiteit van een transcriptiefactor is afhankelijk van: synthese in alleen bepaalde celtypen, covalente
modificatie zoals fosforylatie, ligandbinding, cel lokalisatie, en/of als ze dimeric zijn: vervanging van het partner
eiwit. Mutaties in deze transcriptiefactoren kan leiden tot een verandering van de uiting van bepaalde genen die
kunnen leiden tot het vormen van kanker.
Fos- en Jun-transcriptiefactorgenen families: vormen het AP-1 complex en spelen een rol in tumorgenese. AP-
1 bindt namelijk aan het response element van TPA, wat een tumorpromotor is. Hierdoor worden normale cellen
getransformeerd tot kankercellen.
Somatische mutaties in promotorgebied kunnen leiden tot veranderingen in genregulatie van oncogenen. Zo
kan een promotor gemuteerd raken tot een super-enhancer die leidt tot enorme upregulatie van de expressie van
bepaalde oncogenen op bepaalde plekken.
Chromatine structuur: Menselijk DNA bevindt zich in de nucleus van alle cellen in de vorm van 46
chromosomen. Deze bestaan weer uit cromatiden: een draad van 60% DNA met 5% RNA en 35% eiwit. DNA-
vouwing leidt ertoe dat al dit DNA past in de nucleus en organiseert de expressie van genen door het
openvouwen of dichtvouwen van de chromosomen. Als beide strengen van de helix worden uitgevouwen kunnen
er genen worden afgelezen etc. Sterk opgerolde chromatine is transcriptioneel stil en kan niet worden afgelezen.
De structuur van de chromatine conformatie kan veranderen, wat een regulatoire rol heeft in transcriptie.
Epigenetica: hoe cellen genactiviteit kunnen beïnvloeden zonder DNA te veranderen, middels verandering van
de chromatine structuur. Dit zijn dus geen mutaties! Er zijn twee manieren om de chromatine structuur te
veranderen: histonmodificatie en DNA-methylatie.
